Teduglutidje sintetički peptidni lijek koji cilja na sam crijevni trakt za liječenje. On oponaša i poboljšava fiziološke funkcije prirodnog ljudskog crijevnog glukagona-poput peptida-2 (GLP-2), što predstavlja promjenu paradigme sa "pasivne nutritivne podrške" na "aktivnu funkcionalnu obnovu" za pacijente sa crijevnom disfunkcijom. Ovaj lijek precizno aktivira GLP-2 receptore na epitelnim stanicama crijeva, sistematski promovišući proliferaciju crijevnih mukoznih resica, produbljivanje kripti i poboljšanje protoka krvi, čime se značajno proširuje djelotvorno područje apsorpcije crijeva, odgađa vrijeme gastrointestinalnog tranzita i poboljšava apsorpciju vode i njene gastrointestinalne sposobnosti. Za pacijente s teškom crijevnom neprilagođenošću kao što je sindrom kratkog crijeva koji se oslanjaju na potpunu parenteralnu ishranu, ključna vrijednost Teduglutida leži u njegovoj sposobnosti da postepeno obnavlja autonomne fiziološke funkcije crijeva, s ciljem da se smanji ili čak eliminira doživotna ovisnost o intravenskoj prehrani i smanji rizik od oštećenja, infekcije i oštećenja jetre. To nije samo alternativna terapija već i strategija regenerativnog liječenja koja ima za cilj obnavljanje crijevnog integriteta, poboljšanje dugoročne prognoze i kvalitete života.
|
Prilagođeni čepovi i čepovi za boce:
|
|
Teduglutid je pokazao izuzetnu efikasnost u liječenju sindroma kratkog crijeva (SBS). Osnovni mehanizam djelovanja, klinički efekti i politička podrška za ovaj lijek su sljedeći:
Osnovni mehanizam djelovanja: Promoviše crijevnu kompenzaciju i poboljšava funkciju apsorpcije
Teduglutid je prvi GLP-2 analog na svijetu odobren za upotrebu u SBS. Imitira efekte prirodnog GLP-2 da aktivira receptore na površini crijevnih stanica, pokrećući sljedeće ključne fiziološke reakcije:
Pospješuju rast crijevne sluznice
Stimuliraju proliferaciju ćelija kripte, povećavaju visinu resica i debljinu sluzokože, čime se proširuje područje crijevne apsorpcije.
Inhibiraju lučenje želučane kiseline
Smanjuju stimulaciju želučane kiseline na crijevnoj sluznici, štiteći funkciju crijevne barijere.
Reguliše peristaltiku crijeva
Usporite brzinu prolaska crevnog sadržaja, produžite vreme kontakta hranljivih materija i poboljšajte efikasnost apsorpcije.
Promovirati angiogenezu
Poboljšava protok krvi u crevima, poboljšava uslove za transport hranljivih materija.
Ovi mehanizmi rade zajedno kako bi pomogli pacijentima sa SBS da postignu oporavak autonomne funkcije crijeva i smanje ovisnost o parenteralnoj ishrani (PN).
Klinički učinak: Značajno smanjuje potrebu za PN, poboljšava kvalitet života
|
|
|
|
Višestruka klinička ispitivanja su potvrdila efikasnost Teduglutida u liječenju SBS:
Odrasli pacijenti:
24-nedeljni tretman: 63% pacijenata je imalo smanjenje od više od ili jednako 20% u unosu PN nedeljno; 39% pacijenata je bilo u mogućnosti da prekine PN/parenteralnu injekciju duže od ili jednako 3 dana u sedmici.
30-mjesečni tretman: 33% pacijenata se potpuno riješilo ovisnosti o PN, a preko 90% pacijenata imalo je smanjenje unosa PN većeg ili jednakog 20%.
Pedijatrijski pacijenti:
24-nedeljni tretman: 12% dece se potpuno oslobodilo zavisnosti od PN, a 69% dece imalo je smanjenje unosa PN veće od ili jednako 20%; prosječno dnevno vrijeme infuzije PN za djecu eksperimentalne grupe smanjeno je za 3 sata, smanjenje od 42% u odnosu na početnu vrijednost.
Studija slučaja: 4--godišnje SBS dijete koje je primalo terapiju Teduglutidom imalo je 50% smanjenje dnevne zapremine infuzije, dobilo je 20,4 kilograma na težini, naraslo 2 centimetra u visinu, pokazalo značajno poboljšanje mentalnog stanja i moglo je normalno učiti i recitirati drevne pjesme, uz značajno poboljšanje kvaliteta života.
Politička podrška: Ubrzana implementacija, popunjavanje jaza u tretmanu u zemlji
|
|
|
|
međunarodno priznanje:Teduglutid je odobren u zemljama i regijama kao što su Evropa, Amerika i Japan za liječenje SBS pacijenata u dobi od 1 godine i više, a također je odobren za upotrebu kod djece od 4 mjeseca i više u Japanu.
Domaći proboj:
Pilot projekat: Oslanjajući se na politiku pilot zone međunarodnog medicinskog turizma Hainan Boao Lecheng, Teduglutide je završio svoju prvu kliničku primjenu u Kini u svibnju 2023., od čega je koristilo više pacijenata sa SBS.
Zvanično odobrenje: U februaru 2024. godine, Kineska nacionalna administracija za medicinske proizvode (NMPA) odobrila je Teduglutide za upotrebu kod odraslih i djece od 1 godine i više sa SBS, postavši prvi lijek za liječenje SBS u Kini.
Politika nošenja lijeka za otpust: Nakon procjene, pacijenti ne mogu uzeti lijek u vrijednosti više od 12 sedmica iz Boaoa i nastaviti liječenje na izvornom mjestu liječenja, uvelike poboljšavajući pogodnost liječenja.
Sigurnost i podnošljivost: Općenito dobro, potrebno je redovno praćenje
|
|
|
Uobičajene nuspojave:Uključuju mučninu, glavobolju, bolove u trbuhu i infekcije gornjih disajnih puteva, uglavnom blage do umjerene i podnošljive.
Dugoročni{0}}rizici:Redovno praćenje intestinalnih tumorskih markera (zbog potencijalne stimulacije ćelijske proliferacije analozima GLP-2), ali trenutni klinički podaci ne pokazuju značajno povećanje incidencije tumora.
Posebne populacije:Djeca pacijenti moraju pažljivo pratiti pokazatelje rasta i razvoja kako bi se osigurala sigurnost lijekova.
Teduglutidje važna bioaktivna supstanca sa višestrukim fiziološkim i biohemijskim funkcijama. U laboratoriji, tiglutid se može sintetizirati različitim metodama. Ovo je jedna od najčešće korištenih metoda sinteze:
Hemijska jednadžba:
(jednačina 1) C5H9NO4+C3H10N2.HCl → - Glutamoil propanediamin hidrohlorid
(Jednačina 2) - Glutamoil propanediamin hidrohlorid+C14H10O3→ matično jedinjenje Tidulutida
(Formula 3) Izvorno jedinjenje Tidulutide+H4N2→ cisteinski derivat Tidulutida
(Formula 4) Derivat cisteina Tidulutide+HCl → Tioaminokiselinski derivat Tidulutida
(Formula 5) Derivat tioamino kiseline Tidulutide+BrCN → Tidulutide
Polazni materijali i reagensi
Početni materijali: L-glutaminska kiselina, malondiamin hidrohlorid, benzojev anhidrid itd.
Koraci sinteze
(1) Pomiješajte L-glutaminsku kiselinu sa propilen diamin hidrokloridom, dodajte koncentrovanu sumpornu kiselinu kao katalizator i zagrijte do refluksa. Tokom ovog procesa, L-glutaminska kiselina prolazi kroz reakciju kondenzacije, stvarajući međuproizvode - Glutamoil propanediamin hidrohlorid (formula 1).
(2) Stvaranje međuproizvoda - Pomiješajte glutamilpropilendiamin hidrohlorid sa benzojevom anhidridom, dodajte trietilamin kao katalizator i zagrijte do refluksa. Tokom ovog procesa, međuproizvod se podvrgava reakciji esterifikacije sa benzojevim anhidridom da bi se dobilo matično jedinjenje didluptin (Formula 2).
(3) Pomiješajte matično jedinjenje stvorenog tilurutida sa hidrazin hidratom, dodajte trietilamin kao katalizator i zagrijte do refluksa. Tokom ovog procesa, matično jedinjenje prolazi kroz reakciju redukcije sa hidrazin hidratom da bi se dobio cisteinski derivat tigurotida (formula 3).
(4) Pomiješajte derivat cisteina nastalog tilurutida sa plinovitim hlorovodonikom i zagrijte ga do stanja refluksa. Tokom ovog procesa, derivati cisteina prolaze kroz reakciju supstitucije sa gasovitim hlorovodonikom da bi se dobio derivat tioaminokiselina didluptina (Formula 4).
(5) Pomiješajte derivate tioaminokiselina nastalog tilurutida sa cijanid bromidom i zagrijte do refluksa. Tokom ovog procesa, derivati tioamino kiselina prolaze kroz reakciju supstitucije sa cijanid bromidom da bi se dobio tilurutid (formula 5).
Gore navedeno je uobičajena metoda hemijske sinteze tiglutida. Ova metoda zahtijeva kontrolu uvjeta reakcije kao što su temperatura, pH vrijednost, vrijeme reakcije, itd. kako bi se osigurala čistoća i prinosTeduglutid.
Priprema tedrozida
Dodajte 1220g (2mol) Fmoc His (Trt) - OH i 230g (2mol) HOSu u reakcionu tikvicu sa tri grla od 10L, rastvorite u 4000ml DMF tokom 30 minuta, zatim dodajte 412g DIC i mešajte na sobnoj temperaturi 2 sata. Na kraju dodajte 402g (2mol) Gly OBzl. HCl i 300 ml (2mol) trietilamina i reaguje 10 sati da se završi reakcija i sintetizira Fmoc His (Trt) - Gly. OBzL zaštićeni dipeptid. Koristite 10 puta veću količinu reakcione tečnosti za taloženje, filtrirajte i sakupite talog, isperite sa puno vode i osušite pod sniženim pritiskom. Nakon prolaska inspekcije, čvrsta supstanca je otopljena u 50% vodenoj otopini etanola, dodano je 50 g 5% Pd/c, a katalitička hidrogenacija je provedena 16 sati da bi se završila koncentracija etanola. Filtrirani proizvod je osušen pod sniženim pritiskom da se dobije 644,2 g Fmoc His (Trt) - Gly OH kao konačnog proizvoda, sa prinosom od 47,6%.
Dodajte 422g (2mol) Fmoc Asp (OtBu) - OH i 230g (2mol) HOSu u staklenu reakcionu tikvicu sa tri grla od 10L, rastvorite u 4000ml DMF tokom 30 minuta, zatim dodajte 412g DIC i mešajte na sobnoj temperaturi 2 sata. Na kraju dodajte 402g (2mol) Gly OBzl. HCl i 300 ml (2mol) trietilamina i reaguju 10 sati da bi se završila kondenzaciona sinteza Fmoc Asp (OtBu) - Gly. OBzL zaštićeni dipeptid. Koristite 10 puta veću količinu reakcione tečnosti za taloženje, filtrirajte i sakupite talog, isperite sa puno vode i osušite pod sniženim pritiskom. Nakon prolaska inspekcije, čvrsta supstanca je otopljena u 50% vodenoj otopini etanola, dodano je 50 g 5% Pd/c, a katalitička hidrogenacija je provedena 16 sati da bi se završila koncentracija etanola. Filtrirani proizvod je osušen pod sniženim pritiskom da se dobije konačni proizvod 402,1 g Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH, sa prinosom od 42,9%. MW:468
Uzmite 500 g 2-Cl Trt Cl smole sa zamjenskom vrijednošću od 0,6 mmol/g i dodajte DMF smolu za bubrenje. Uzmite 0,6mol Fmoc Asp (OtBu), otopite ga u odgovarajućoj količini DMF-a, dodajte ga u gornju smolu, ravnomjerno promiješajte, zatim dodajte 1,2mol DIEA, miješajte i reagujte 3 sata, uklonite reakcijski rastvor, isperite ga 3 puta DMF-om i 3 puta isperite DCM-om da biste dobili supstituciju Fmoc-But-2 s Tr-O Fmoc-But Asp2 vrijednost od 0,46 mmol/g.
Uzmite 500 g Wang smole sa zamjenskom vrijednošću od 0,5 mmol/g i dodajte DMF smolu za bubrenje. Uzmite 0,5 mol Fmoc Asp (OtBu), rastvorite ga u odgovarajućoj količini DMF-a i dodajte u gornju smolu. Nakon ravnomjernog miješanja, dodajte 1,0mol DIC-a, 0,4mol HOBt i 0,04mol 4-N, N-dimetilpiridina. Mešajte reakciju tokom 6 sati, uklonite reakcioni rastvor, isperite ga tri puta sa DMF i tri puta sa DCM da bi se dobila Fmoc Asp (OtBu) - Wang smola sa supstitucionom vrednošću od 0,41 mmol/g.
Uzmite 0,1mol Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt smole iz primjera 4 (sa zamjenskom vrijednošću od približno 0,46 mmol/g), zaštitite je 20% otopinom PIP/DMF u trajanju od 25 minuta, isperite i filtrirajte da dobijete H-Asp (OtBu) -2-Cl smole bez F.
Rastvoriti 0,3mol Fmoc Thr (tBu) i 0,3mol HOBt u odgovarajućoj količini DMF-a; Uzmite još 0,3 mol DIC-a i polako dodajte uz miješanje. Nastavite miješati 30 minuta i dodajte je u H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt smolu pomenutu gore. Izvršite reakciju spajanja 120-300 minuta. Krajnja tačka reakcije određena je metodom inden ketona. Operite i filtrirajte, a zatim zaštitite 20% PIP/DMF rastvorom 25 minuta. Isprati i filtrirati da se dobije H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt smola. Nabavite peptidni fragment 3:
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile- Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe-Ile{19}T{2} (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu){{30} Tr}2
H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu) )-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(Ot Bu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys{3}Lys{3}Lys{3} u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- Smola.
FAQ
1. Koje su osnovne razlike između Teduglutida i uobičajenih lijekova za dijabetes (kao što su GLP-1 agonisti)?
Osnovna meta se razlikuje od cilja. Djeluje na GLP-2 receptor i njegova glavna funkcija je promoviranje popravke i adaptacije crijevne sluznice, s ciljem poboljšanja apsorpcije nutrijenata, umjesto kontrole šećera u krvi i težine regulacijom inzulina ili apetita.
2. Da li upotreba znači da se intravenska ishrana može potpuno prekinuti?
Nije nužno. Cilj liječenja je značajno smanjiti (a ne potpuno eliminirati) ovisnost o parenteralnoj ishrani. Efikasnost varira od osobe do osobe i treba je postepeno prilagođavati na osnovu individualne crijevne adaptacije uz pažljivo praćenje količine intravenske prehrane.
3. Koji su glavni rizici?
Najkritičniji rizik koji treba zabrinjavati je ubrzanje crijevne hiperplazije, što može uzrokovati brži rast postojećih gastrointestinalnih tumora (uključujući polipe) ili povećati rizik od potencijalnih tumora. Prije i za vrijeme liječenja moraju se provesti strogi skrining i praćenje tumora gastrointestinalnog trakta.
4. Kako to utiče na kvalitet života pacijenata?
Smanjenjem ili eliminacijom oslanjanja na produžene intravenske infuzije svakodnevno, pacijenti mogu uživati u većoj slobodi kretanja, manje komplikacija povezanih s{0}}ivanjem (kao što su infekcije, tromboze) i poboljšanim psihološkim osjećajima vezanim za ishranu. Međutim, ovo treba odvagnuti u odnosu na potencijalna dugotrajna-opterećenja liječenja i praćenja.
Popularni tagovi: teduglutide cas 197922-42-2, dobavljači, proizvođači, fabrika, veleprodaja, kupovina, cijena, rasuti, na prodaju