Posakonazol puder, hemijsko ime 4- [{4- [{4- [{4- [{4- difluorofenil) -5- (1,2, {13}} Triazol -1- ylmetil) oksazol -3- yl] fhenil] -2- -1- triazola -3- jedno] 1,2, 4- Yl] 1,2, 4-. Njegova molekularna struktura sadrži fijazole zvona, koja uvodi atome fluora kako bi zamijenili atome hlora kroz produžetak bočnih lanca i uvode hidroksilirane bočne lance. Ova strukturalna modifikacija značajno poboljšava afinitet droge i 14 - demetilaze (CYP51) ovisi o gljivičnom citokromom P450, uz smanjenje utjecaja na ljudski citohrom P450 enzima, manifestovan samo kao CYP3A4 inhibitore. Pored toga, dugačka struktura lanca smanjuje obvezujući lijekove u transportne transportne transportere (Efflux pumpe) i snižava rizik od otpornosti na lijekove.
TRIAZOLE PING CORE: Kao uobičajena struktura antifungalnih droga Triazole veže se na gljivični citohrome P450 ovisan 14 - demethilaze (CYP51) kroz atrogen atom, inhibiraju sintezu ergosterola.
Fluorni atom za zamjenu: Atom hlora u benzenskom prstenu zamijenjen je fluorskom atomom, poboljšavajući afinitet između droge i gljivica CYP51, uz smanjenje utjecaja na enzime ljudskih citohrom P450 enzima.
-2- Hydroksipent (2s, 3s) -3- 3s) -3- 3s) -3- 3s) -2- 3S) povećava polaritet droge, poboljšava rastvorljivost vode i smanjuje obvezujuće za prevoznike Transmembrane (Efflux pumpe), na taj način smanjujući rizik od otpornosti na lijekove.
Dodatne informacije o hemijskoj jedinici:
Naš proizvod
Toltrazuril +. COA
Rastvorljivost i ph ovisnost
Rastvorljivost pokazuje značajnu ovisnost o ph, koja je osnova za dizajn njenog enteričnog premaza:
Kiselo okruženje (želunska kiselina, ph 1-3):
Rastvorljivost u želućnoj kiselini izuzetno je niska, ali enterični premaz može u potpunosti zaštititi jezgru lijeka i izbjegavati degradaciju želudnom kiselinom.
Alkalin okoliš (crev, ph 6-8):
Premaz se rastvara pod alkalnim uvjetima u cut, oslobađajući jezgru droge. Rastvorljivost u dimetil sulfoksidu (DMSO) je 50mg / ml, ali rastvorljivost u vodi je izuzetno niska (<0.1mg/mL). This characteristic requires clinical medication to be taken together with a high-fat diet or acidic carbonated beverages to promote emulsification and absorption of the drug in the intestine. Research has shown that co administration with high-fat foods can increase the systemic exposure (AUC) of posaconazole by 4 times, while co administration with skimmed foods increases it by 2.6 times.
Posakonazol puderje triazol od druge generacije triazola protiv kolekcije s složenom hemijskom strukturom i brojnim koracima sintetizacije. Osnovne metode pripreme u prahu sustavno su sažeti iz tri dimenzije: klasične sintetiziraju rute, nova optimizacija procesa i tehnike posebne pripreme.
Metoda 1: Klasična metoda organske sinteze s više koraka
Klasična sintetska ruta započinje m-difluorobenzen i konstruira jezgrani kostur Posakonazola kroz 12 koraka reakcije, ukupnog prinosa od oko 15%. Ključni koraci uključuju:
1. Priprema spojeva A
Difluorobenzene i sukcinska kiselina bila su podvrgnuta reakciji acilacije Friedel zanacije u dihlorometanju koristeći aluminijski trihlorid kao katalizator, što rezultira formacijom {3}} difluorofenil) -4- oktobutična kiselina (složena A). Reakcija zahtijeva strogu kontrolu temperature (manja ili jednaka 30 stepeni) kako bi se izbjegla generacija nusproizvoda. Nakon tretmana, pranje kiseline, vađenje i pročišćavanje kristalizacije može postići čistoću od 97,4%.
2. Uvođenje Chiral centra
Spoj A se pretvara u, - nezasićene ketone kroz Wittig reakciju, a zatim podvrgava asimetričnu reakciju alkilacije sa (r) -4- fenilom -2- oxazolidinonea za izgradnju ključnog Chiral centra (položaj C5). Ovaj korak koristi trietilamin i DMAP ({{{{{4- dimetilopiridin) kao bazne katalizatore, sa vremenom reakcije do 15 sati. Stereoselektivnost treba nadgledati Chiral HPLC, a vrijednost EE (enantiomerni višak) konačnog proizvoda (spoj C) mora biti veći ili jednak 99%.
3. IZGRADNJA TRIAZOLE RING
Spoj C reagira s formaldehidom i diizopropiletilaminom (diPea) da bi se formirao hidroksimetil intermedijar, koji se zatim katalizira Ticl ₄ da bi se formirao prsten od triazola. Ovaj korak treba izvesti na niskim temperaturama (-10 stepen do -5 diplome) kako bi se spriječilo degradaciju otvaranja prstena Triazole. Nakon završetka reakcije, udaljen je 5% amonijum-hloridnom otopinom i oprana zasićenim otopinom fiziološkog otopina za uklanjanje neorganskih nečistoća.
4. Oksidacija i jodziranje
Bočni lanac prstena triazola je oksidiran za formiranje aldehide grupe, što tada reagira s jodom da formira jod srednjeg (spoj e). Oksidacijska reakcija koristi natrijum-karbonat ili kalijum karbonat kao bazu, a korak jodlizacije treba provesti na niskoj temperaturi kako bi se izbjegao gubitak volatilizacije joda.
5. Završno zatvaranje i deprotekcija zatvaranja
Spoj E podvrgava nukleofilnu zamjenu reakciju s natrijum-triazolom u DMF-u (n, n-dimetilformamid) u 100-110 stepen za formiranje jezgrene strukture Posakonazola. Nakon završetka reakcije, pH se prilagođava 2-3 zakiseljujući (6n HCL) kako bi se precipitala bijela čvrsta čvrsto, koja se zatim rekristalizira (izopropanol / n-hexane sistem) za dobivanje visoke čistoće)Posakonazol puder(sloj f) sa potpunom čistoćom većem od ili jednakom 97%.
Tehnički izazovi:
Koraci reakcije su dugi, a kumulativni prinos je nizak (oko 15%);
Ekipani sintetizacija zahtijeva strogu kontrolu temperature, u protivnom može dovesti do smanjenja stereozateljstva;
Neki koraci koriste visoko toksične reagense (poput joda) i zahtijevaju posebnu zaštitnu opremu.
2. metoda: Optimizacija novih katalitičkih procesa
Da bi se poboljšala sintetizacija efikasnosti, katalitička debenzilacija metoda koja koristi srednje Posa-M2 kao sirovine razvijena je posljednjih godina, sa ukupnim prinosom od preko 40%. Osnovni koraci su sljedeći:
1. Reakcija Debenzilacije
Toplina Posa-M2 u klorovodoničnoj kiselini (10-25%) i toluen / n-heksane miješali su solvent za 60-100 stepen za uklanjanje benzilske zaštitne grupe. Reakcija zahtijeva kontrolu temperature mješovitog rješenja da bude veća ili jednaka 50 stepeni za promociju odvajanja. Nakon uklanjanja prve organske faze prilagodite vodenu fazu alkalnoj s alkalnim otopinom (pH 7-14), a zatim izdvojite ciljni proizvod dihlometane.
2. Vađenje i pročišćavanje
Nakon sušenja s bezvoljan natrijum-sulfatom, druga organska faza bila je koncentrirana na suvoću, a ostatak je rekristaliziran pomoću mješovitih otapala izopropanola / N-propanola. Proces kristalizacije zahtijeva sporo hlađenje na -20 stepen do -15 stepen za dobivanje kristala visoke čistoće. Nakon sušenja, čistoća Posakonazola u konačnom proizvodu može dostići 99,4%, bez potrebe za više koračnim ciralnim pročišćavanjem u tradicionalnim rutama.
Prednosti:
Izbjegavajte korištenje koncentriranih hidrokloroloških i katalizatora paladija za smanjenje troškova proizvodnje;
Blagih reakcijskih uslova, pogodan za industrijsko skaliranje;
Ukupni prinos povećan je za više od dva puta u odnosu na klasičnu rutu.
Metoda 3: Tehnika pripreme kompleksa za uključivanje ciklodextrina
Za rješavanje problema loše vodene topljivosti Posakonazola, njegova rastvorljivost može se poboljšati indirektno putem sulfobutila - - ciklodextrin (SBE - - CD) enkapsulacije, optimiziranje procesa pripreme praha
1. Određivanje vrste paketa
Fazno metoda rastvorljivosti korištena je za proučavanje efekta solubilizacije SBE {- - CD na Posakonazola, a rezultati su pokazali da je lijek formirao inkluzivni kompleks s ciklodextrinom u omjeru 1: n (n većim ili jednakim od 1). Infracrvena spektroskopija i nuklearna magnetska rezonanca hidrogena spektroskopija potvrdila su da su hidrofobne grupe poput trijazola prstena i metoksifričke grupe Posakonazola u kapsulirano u koprive.
2. Priprema inkluzivnog spoja
Pomiješajte posakonazol sa SBE - - CD-om u masovnom omjeru od 1:30, otopite u 50% methanol rešenja i promoviše inkluziju ultrazvučnim tretmanom (snaga 200W, vreme 30 minuta). Nakon završetka reakcije, dodajte n-heptane da precipirate čvrsto, filtrirajte i operite i izopropanol i osušite da biste dobili puder sa bijelim inkluzijama. Encapsulacijska efikasnost mjerena UV spektroskopijom dostigla je 84,2%, a rastvorljivost vode se povećala na više od 100 puta od originalnog lijeka.
Vrijednost aplikacije:
Značajno poboljšati bioraspoloživost Posakonazola, posebno pogodan za razvoj formulacija za ubrizgavanje;
Kompleks inkluzije ima visoku stabilnost i može se čuvati na sobnoj temperaturi 24 mjeseca bez razgradnje;
Proces je postigao industrijsku proizvodnju, pružajući više mogućnosti lijekova za kliničku upotrebu.
4. metoda: Istraživanje drugih metoda sinteze
1. Mikrovalna pećnica sintetizacija
Ubrzavanjem reakcije zanata Friedel zanacije sa mikrovalnim zračenjem (snaga 500W, vrijeme 10 minuta), vrijeme pripreme složenog A skraćeno je od 4 sata do 30 minuta, a prinos je povećan na 85%. Ali mikrotalasni parametri moraju biti optimizirani kako bi se izbjegle bočne reakcije uzrokovane lokalnim pregrijavanjem.
2. Enzimska asimetrična sintetizacija
Upotrebljavanje katalizirane esterifikacije lipaze između složenog A i Chiral alkohola za izgradnju ključnih hiriralnih centara. Ova metoda ima blage uvjete (pH 7. 0, 30 stepeni), ali enzimski trošak je relativno visok i trenutno je ograničen na laboratorijsko istraživanje.
3. Kontinuirani protok hemijski sintetizacija
Integriranje ključnih koraka od klasičnih ruta kao što su oksidacija i jodnici za mikroreaktore, postizanje kontinuirane proizvodnje putem precizne kontrole reakcijskog vremena i temperature. Preliminarni eksperimenti pokazali su da proces kontinuiranog protoka može skratiti ukupnu reakcijsko vrijeme od 72 sata do 24 sata, a prinos ostaje stabilan na preko 60%.
Interakcije i kontraindikacije lijekova
CYP3A4 Podloga:
Snažni inhibitor:Posakonazol puderje potentni inhibitor CYP3A4. Kada se koristi u kombinaciji sa Sirolimusom i tacrolimusom, posljednja koncentracija krvi može se povećati do 9 puta, a doziranje treba prilagoditi i pažljivo nadzirati.
Kontraindikacije podloge: Nemojte koristiti u kombinaciji sa Ergot alkaloidima (kao što su ergotamin), pimozid i kvinidin, kao što može izazvati tešku aritmiju ili trovanje ergota.
Ostale interakcije:
Cycrosporine: Kada se koristi u kombinaciji, doziranje ciklosporine treba podesiti i treba nadgledati koncentraciju cijele krvi kako bi se izbjegle nefrotoksičnost i lezije bijele boje.
Changchun alkaloidi: Upotreba kombinacije može poboljšati neurotoksičnost, a omjer povrata rizika treba pažljivo procijeniti.
Inhibitori HMG CoA reduktaza:
Kada se u kombinaciji sa atorvastatinom, lovastatinom i simvastatinom, povećanje koncentracije krvi potonji može dovesti do rabdomiolize, a treba ih izbjeći ili zamijeniti statinima koji su manje ovisni o CYP3A4 (kao što su Pravastatin).
Kontraindikacija:
Kontraindiciran je za pojedince alergične na posakonazol ili druge droge Triazole.
Pacijenti sa teškim aritmijom ili urođenim sindrom za produženje intervala QT su kontraindicirani.
Popularni tagovi: Posakonazol puder, dobavljači, proizvođači, tvornica, veleprodaja, kupuj, cijena, sagradnja, prodaja