Kisspeptin-10 Peptide

KP-10 je najmanji aktivni fragment porodice Kisspeptin, sa sekvencom aminokiselina Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂, molekulskom težinom od približno 1320Da, i C-terminalnom RF amidnom grupom kao jezgrom domene za vezivanje. Njegov receptor KISSSR (GPR54) je široko eksprimiran u ključnim metaboličkim organima kao što su centralni hipotalamus (arkuatno jezgro, periventrikularno jezgro), beta ćelije pankreasa, jetra, bijelo masno tkivo (WAT), smeđe masno tkivo (BAT), skeletni mišići, itd., koji polažu višestruku metaboličku regulaciju.

Centralna distribucija: Kisspeptin neuroni (KNDY neuroni) u hipotalamičnom lučnom jezgru ko ekspresiraju neuropeptid B (NKB) i dinorfin, i susjedni su neuronima NPY/AgRP (poticanje apetita) i POMC/ART (supresija apetita), direktno učestvujući u regulaciji apetita i ravnoteže energije.
Periferna distribucija: KIS1R reguliše lučenje insulina u beta ćelijama pankreasa; Jetra KISSSR je uključena u glukoneogenezu i sintezu lipida; WAT/BAT KISSSR reguliše diferencijaciju masti, lipolizu i termogenezu; Skeletni mišići KISSSR regulišu unos glukoze i potrošnju energije.

KP-10 integriše metaboličke signale kroz dvostruki put regulacije centralnog nervnog sistema i direktnog delovanja perifernih organa, formirajući metaboličku regulatornu mrežu "masnog tkiva jetre hipotalamusa pankreasa".
Centralni mehanizam: KP-10 se vezuje za hipotalamus KIS1R, aktivira put Gq/PLC/IP3/Ca²⁺, reguliše ekspresiju neuropeptida apetita kao što su NPY, POMC, BDNF i prima signale od leptina, insulina i grelina, spajajući energetski status sa reproduktivnom funkcijom.

Periferni mehanizam:
Pankreas: aktivira - ćeliju KIS1R, promociju lučenja inzulina ovisno o glukozi, ne utiče na bazalni inzulin i izbjegava hipoglikemiju.
Jetra: reguliše glukoneogenezu, sintezu glikogena i metabolizam lipida, inhibira sintezu masti i potiče oksidaciju masnih kiselina.
Masno tkivo: inhibira WAT ​​adipogenezu i potiče lipolizu; Aktivirajte BAT proizvodnju topline (regulirajte UCP1 i PRDM16) za povećanje potrošnje energije.
Skeletni mišići: podstiče ekspresiju transportera glukoze 4 (GLUT4), poboljšava uzimanje i korištenje glukoze i poboljšava osjetljivost na inzulin.

KP-10 je fiziološki insulinotropni peptid koji direktno aktivira beta ćeliju pankreasa KIS1R, promovišući oslobađanje insulina samo tokom hiperglikemije bez uticaja na bazalni nivo insulina. Njegova sigurnost je znatno bolja od tradicionalnih sekretagoga.
Učinak: In vitro eksperimenti na otočićima pankreasa na ljudima/pacovima pokazali su da 100 nM KP-10 može povećati lučenje insulina stimulisano glukozom (GSIS) za 50% -80% na način koji zavisi od koncentracije; In vivo eksperimenti na rezus majmunima potvrdili su da intravenska injekcija KP-10 (1 nmol/kg) povećava postprandijalni maksimum inzulina za 40% i smanjuje površinu ispod krivulje glukoze u krvi (AUC) za 25%.

Molekularni mehanizam: KP-10 → KISSSR → aktivacija Gq proteina → PLC aktivacija → generisanje IP3 → otpuštanje Ca ² ⁺ endoplazmatskog retikuluma → povećanje koncentracije intracelularnog Ca ² ⁺ → aktivacija PKC → egzocitoza inzulinskih granula; Istovremeno pojačajte ekspresiju GLUT2 ćelije, pojačajte unos glukoze i dodatno promovirajte GSIS.
Prednosti: Zavisnost od glukoze, izuzetno nizak rizik od hipoglikemije; Ne uzrokuje iscrpljivanje beta ćelija,-dugotrajna upotreba ne smanjuje funkciju lučenja insulina; Sinergičan sa GLP-1 za poboljšanje insulinotropnog efekta.

KP-10 indirektno poboljšava osjetljivost na inzulin, reguliše metabolizam glukoze u jetri, smanjuje endogenu proizvodnju glukoze i snižava glukozu u krvi natašte direktnim djelovanjem na ćelije jetre KIS1R+.
Efekat: Miševi inzulinske rezistencije izazvane ishranom sa visokim sadržajem masti su intraperitonealno injicirani sa KP-10 (1 μg/kg/dan, 4 nedelje). Ekspresija ključnih enzima glukoneogeneze jetre (PEPCK, G6Paza) smanjena je za 30% -50%, aktivnost glikogen sintaze (GS) povećana je za 40%, glukoza u krvi natašte je smanjena za 1,5-2,0 mmol/L, a tolerancija glukoze je značajno poboljšana.

Molekularni mehanizam: Aktivacija KIS1R u ćelijama jetre → Aktivacija AMPK puta → Inhibicija CREB/PGC-1 signalizacije → Smanjenje regulacije transkripcije gena glukoneogeneze; Istovremeno poboljšanje inzulinske signalizacije (Akt fosforilacija) → poticanje sinteze glikogena i inhibiranje razgradnje glikogena.

KP-10 je nova meta za inzulinsku senzibilizaciju kod dijabetesa tipa 2 promicanjem ekspresije GLUT4 i translokacije membrane u skeletnim mišićima, povećavajući unos i oksidaciju glukoze i smanjujući otpornost na inzulin.
Efekat: Nokautiranje KISS1R smanjuje ekspresiju GLUT4 u skeletnim mišićima miševa za 40% i unos glukoze za 35%, što rezultira ozbiljnom insulinskom rezistencijom;

Dodatak KP-10 (1 μg/kg/dan, 8 sedmica) može preokrenuti gore navedene abnormalnosti, vratiti ekspresiju GLUT4 na nivoe divljeg tipa i povećati unos glukoze posredovan insulinom za 50%.
Klinički značaj: KP-10 (1 μg/kg/dan, 12 sedmica) ubrizgan je supkutano kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (BMI 25-30 kg/m²), indeks insulinske rezistencije (HOMA-IR) je smanjen za 30%, glikoziliranog hemoglobina (HbA1c.5) nije smanjen rizik od porasta težine -08%.

KP-10 može inhibirati apoptozu stanica, smanjiti upalu otočića, poboljšati mikrocirkulaciju pankreasa, zaštititi funkciju endogenih otočića i odgoditi napredak dijabetesa; Istovremeno, može smanjiti oksidativni stres i poboljšati vaskularne komplikacije dijabetesa.
Učinak: Kod miševa dijabetesa izazvanih streptozotocinom (STZ), nakon 4 sedmice KP-10 intervencije, stopa apoptoze ćelija pankreasa smanjena je za 50%, ekspresija inflamatornih faktora pankreasa (TNF - , IL-6) smanjena je za 40%, a nivo insulina u serumu povećan za 30%.

Mehanizam: Aktivacija KISSSR → aktivacija PI3K/Akt puta → inhibicija signala apoptoze kaspaze-3/9; Istovremeno pojačava ekspresiju antioksidativnih enzima (SOD, GSH Px) i ublažava oštećenje beta ćelija posredovano reaktivnim vrstama kiseonika (ROS).

KP-10 je prirodni peptid protiv gojaznosti koji direktno djeluje na WAT ​​KISSSR, inhibirajući diferencijaciju adipocita i sintezu lipida, promovirajući razgradnju masti, smanjujući nakupljanje masti i snižavajući tjelesnu težinu i postotak masti.
Efekat: In vitro eksperimenti sa 3T3-L1 adipocitima su pokazali da 100nM KP-10 može inhibirati diferencijaciju adipocita za 40% i smanjiti sadržaj lipida za 50%; Gojazni miševi koji su bili na dijeti bogatoj mastima bili su intervenisani sa KP-10 tokom 8 nedelja (1 μg/kg/dan), što je rezultiralo gubitkom težine od 8% -12%, smanjenjem težine epididimalne masti za 30% i smanjenjem serumskih triglicerida (TG) i ukupnog holesterola (TC) za 20% -30%.

Molekularni mehanizam:
Inhibicija proizvodnje masti: Aktivacija KISSSR → Aktivacija puta AMPK → Inhibicija transkripcionog faktora sinteze SREBP-1c/PPAR masti → Smanjenje ekspresije sintaze masnih kiselina (FAS) i acetil CoA karboksilaze (ACC) → Smanjena ekspresija lipida Synthesis.
Promoviranje razgradnje masti: Aktivacija KISSSR → Aktivacija cAMP PKA puta → fosforilacija lipaze osjetljive na hormone (HSL) i adipozne triglicerid lipaze (ATGL) → Pojačana lipoliza → Povećano oslobađanje slobodnih masnih kiselina (FFA) za opskrbu energijom ili transport do jetre.

KP-10 aktivira BAT KISSSR, pojačava ekspresiju ključnih termogenih proteina UCP1 i PRDM16, promovira termogenezu bez drhtanja, povećava potrošnju energije i smanjuje rizik od gojaznosti. To je nova meta za "sagorevanje masti".
Efekat: Nokautiranje KISS1R kod miševa smanjuje ekspresiju BAT UCP1 za 50%, smanjuje termogenezu za 40% i povećava rizik od gojaznosti;

Dodatak KP-10 može preokrenuti abnormalnosti ekspresije UCP1, povećati termogenu aktivnost BAT-a za 60%, povećati potrošnju energije za 25% i značajno smanjiti gojaznost izazvanu ishranom sa visokim sadržajem masti.
Mehanizam: KP-10 → KISSSR → Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ put → Ca ² ⁺ priliv → aktivacija CREB/PGC-1 signala → regulacija UCP1 i PRDM16 transkripcije → poboljšana mitohondrijalna termogeneza u BAT.