Sorafenib tozilat CAS 475207-59-1

Sorafenib tosylate, molekulska formula C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, Obično se pojavljuje kao bijeli ili gotovo bijeli kristalni prah. Rastvorljiv u vodi, slabo rastvorljiv u metanolu i hloroformu. U specifičnim rastvaračima, kao što je DMSO, može doseći i do 200 mg/ml, au etanolu i do 3 mg/ml. To je lijek koji se izdaje na recept sa višestrukim antitumorskim djelovanjem. Kao inhibitor višestruke kinaze, može stupiti u interakciju s drugim lijekovima. Na primjer, može utjecati na metabolizam drugih lijekova inhibiranjem enzimskog sistema CYP. Ispoljava antitumorske efekte inhibicijom aktivnosti različitih kinaza povezanih s rastom tumora i angiogenezom, regulacijom signalnih puteva tumora, indukcijom apoptoze tumorskih stanica i utjecajem na tumorsko mikrookruženje kroz različite mehanizme.

Sorafenib tosylate, oralni inhibitor multi kinaze, uglavnom se koristi za liječenje uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica, hepatocelularnog karcinoma i diferenciranog karcinoma štitnjače otpornog na radioaktivni jod i drugih malignih tumora. Njegov jedinstveni mehanizam djelovanja čini ga jednim od važnih lijekova u području liječenja tumora.

Njegov osnovni mehanizam djelovanja leži u njegovoj sposobnosti da inhibira aktivnost različitih kinaza povezanih s rastom tumora i angiogenezom. Ove kinaze igraju ključnu ulogu u proliferaciji, preživljavanju, migraciji i invaziji tumorskih ćelija.

(1) Inhibicija kinaza povezanih s proliferacijom tumorskih stanica:

 

Sorafenib može inhibirati članove porodice RAF kinaza, uključujući CRAF i BRAF, koji igraju ključnu ulogu u MAPK signalnom putu i uključeni su u regulaciju proliferacije i diferencijacije tumorskih ćelija.
Osim toga, sorafenib također može inhibirati aktivnost kinaza kao što su FLT3, PDGFR - i c-KIT, koje su abnormalno eksprimirane u različitim hematološkim i solidnim tumorima i usko povezane s rastom i preživljavanjem tumorskih ćelija.

(2) Inhibicija kinaza povezanih s angiogenezom:

 

Sorafenib može blokirati stvaranje neovaskularizacije tumora inhibiranjem aktivnosti receptorskih kinaza faktora rasta vaskularnog endotela kao što su VEGFR-2 i VEGFR-3. Angiogeneza je važan proces za rast i metastaziranje tumora, stoga je mehanizam djelovanja sorafeniba od velikog značaja za inhibiciju rasta i širenja tumora.

Angiogeneza tumora je jedan od ključnih faktora u rastu tumora i metastazama. Inhibicijom aktivnosti kinaza povezanih s angiogenezom, kao što je VEGFR, može se blokirati formiranje tumorske neovaskularizacije, čime se inhibira rast i širenje tumora.

 

(1) Blokiranje vaskularnog puta:
Sorafenib može inhibirati aktivnost kinaza kao što su VEGFR-2 i VEGFR-3, koje igraju kritičnu ulogu u proliferaciji, migraciji i invaziji vaskularnih endotelnih ćelija. Inhibicijom aktivnosti ovih kinaza, sorafenib može blokirati put angiogeneze tumora, uzrokujući da tumorsko tkivo gubi opskrbu krvlju i postepeno se smanjuje.
(2) Inhibicija angiogenih faktora:
Osim što direktno inhibira aktivnost VEGFR kinaze, sorafenib također može inhibirati druge faktore koji se odnose na angiogenezu, kao što su PDGF, TGF -, itd. Ovi faktori igraju važnu regulatornu ulogu u procesu angiogeneze, a sorafenib može dalje inhibirati angiogenezu tumora tako što inhibira aktivnost ovih faktora.

Ne samo da može inhibirati proliferaciju i angiogenezu tumorskih ćelija, već može imati i anti-tumorske efekte regulacijom signalnih puteva tumora.

(1) Interferencija sa MAPK signalnim putem:
Sorafenib može inhibirati aktivnost RAF kinaze i MEK kinaze, čime blokira MAPK signalni put. Ovaj put igra ključnu ulogu u proliferaciji, preživljavanju i diferencijaciji tumorskih ćelija, stoga sorafenib može inhibirati rast i preživljavanje tumorskih ćelija ometajući ovaj put.

(2) Utiče na druge signalne puteve:
Pored MAPK signalnog puta, sorafenib može uticati i na druge signalne puteve vezane za rast i preživljavanje tumora, kao što su PI3K/Akt/mTOR put, STAT3 put, itd.

Ovi putevi igraju važnu ulogu u proliferaciji, apoptozi i invaziji tumorskih ćelija, a sorafenib može dalje inhibirati rast i preživljavanje tumorskih ćelija utječući na aktivnost ovih puteva.

Induciranje apoptoze tumorskih ćelija

Također može ispoljiti anti-tumorske efekte indukujući apoptozu tumorskih ćelija. Apoptoza je oblik programirane ćelijske smrti koja igra važnu ulogu u održavanju stabilnosti unutrašnjeg okruženja tijela. Sorafenib može inducirati apoptozu u tumorskim ćelijama utječući na ekspresiju gena povezanih s apoptozom i regulirajući aktivnost signalnih puteva apoptoze.

 

(1) Utiče na ekspresiju gena povezanih s apoptozom:
Sorafenib može povećati ekspresiju gena povezanih s apoptozom (kao što su Bax, Bid, itd.), dok smanjuje ekspresiju antiapoptotičkih gena (kao što su Bcl-2, Bcl XL, itd.). Ova promjena čini tumorske ćelije sklonijim apoptozi.
(2) Regulisanje apoptotičkog signalnog puta:
Sorafenib također može regulisati aktivnost apoptotičkih signalnih puteva, kao što je smanjenje proizvodnje antiapoptotičkih faktora inhibiranjem aktivnosti NF - κ B signalnog puta.

 

(1) Inhibicija proliferacije intersticijskih ćelija:
Sorafenib može inhibirati proliferaciju i aktivnost stromalnih ćelija (kao što su fibroblasti, endotelne ćelije, itd.), čime se slabi promotivni efekat tumorskog mikrookruženja na tumorske ćelije.
(2) Regulacija imunološkog mikrookruženja:
Imunološke ćelije u mikrookruženju tumora igraju važnu ulogu u rastu i metastaziranju tumora. Sorafenib može uticati na funkciju i aktivnost imunih ćelija, kao što je jačanje anti-imunskog odgovora tijela inhibiranjem proliferacije i funkcije Treg ćelija.

Ovo je multi-inhibitor kinaze koji se koristi za liječenje uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica i hepatocelularnog karcinoma. Njegov sintetički proces uključuje više koraka. Slijedi relativno detaljan i optimiziran sintetički put:

Kloriranje i amidacija 2-piridin mravlje kiseline

Koristeći 2-piridin mravlju kiselinu kao polazni materijal, pod dejstvom tionil hlorida, karboksilna grupa se aciluje u acil hlorid, a istovremeno se para pozicija supstituiše hlorom da bi se formirao 4-hloropiridin-2-formil hlorid hidrohlorid.

Sinteza ključnog intermedijera 4-(4-aminofenoksi) -N-metilpiridin-2-formamida

U alkalnim uslovima (kao što je kalijum hidroksid), 4-hloro-n-metilpiridin-2-formamid prolazi kroz nukleofilnu supstitucijsku reakciju sa kalijum-p-aminofenol soli da bi se formirao 4-(4-aminodefenoksi)-n-2metil-amidin

Optimizacija procesa i karakteristike

Optimizacija procesa

Optimizacijom reakcionih uslova (kao što su temperatura, vreme, izbor rastvarača, itd.), poboljšani su prinos i čistoća svakog koraka.

Uvođenjem koncepta zelene hemije i korištenjem ekološki prihvatljivih rastvarača i katalizatora, smanjena je upotreba štetnih reagensa i stvaranje otpada.

Ključni međuprodukti i ciljni proizvodi su sintetizirani metodom one{0}}, što je pojednostavilo korake operacije i poboljšalo efikasnost sinteze.

Tehnološke karakteristike

Visok prinos: Optimizacijom reakcionih uslova i metoda prečišćavanja, prinos svakog koraka je relativno visok, a ukupan prinos može dostići preko 70%.

Visoka čistoća: Proizvod ima visoku čistoću i ispunjava zahtjeve za medicinsku upotrebu.

Ekološka prihvatljivost: Upotreba ekološki prihvatljivih rastvarača i katalizatora smanjuje zagađenje životne sredine.

Izvodljivost industrijalizacije: Proces procesa je jednostavan i jasan, rad je lak i pogodan je za industrijsku proizvodnju.

Specifični primjeri operacija

Slijedi pojednostavljeni primjer specifične operacije:

Sinteza 4-hloro-N-metilpiridin-2-formamida

Dodati tionil hlorid i 2-piridinoičnu kiselinu u suvu tikvicu sa tri vrata, podići temperaturu i mešati za reakciju.

Uklonite višak tionil hlorida destilacijom, a zatim dodajte toluen za vakuum destilaciju da biste uklonili zaostali tionil hlorid. Otopite proizvod iz prethodnog koraka u tetrahidrofuranu, ohladite ga, a zatim u kapima dodajte rastvor tetrahidrofurana metilamina. Promešati i reagovati na sobnoj temperaturi.

Sinteza 4-(4-aminofenoksi)-N-metilpiridin-2-formamida

Dodajte p-aminofenol, natrijum hidroksid i DMF u tikvicu sa tri -grla i miješajte dok se ne otopi.

Rastvorite proizvod iz prethodnog koraka u DMF-u, dodajte ga u kapima u reakcionu smjesu i povećajte temperaturu za nastavak reakcije.

Reakciona tečnost je ohlađena na sobnu temperaturu, izlivena u vodu, ekstrahovana etil acetatom, isprana, osušena.

Sinteza slobodne baze sorafeniba

Dodajte 4-(4-aminofenoksi) -n-metilpiridin-2-formamid,N,N'-karbonil diimidazol i bezvodni tetrahidrofuran u tikvicu s tri grla i promiješajte za reakciju. Dodajte 4-hloro{9}}reakciju (trifluorometil i reakcioni rastvor trifluoroetilnog prstena). uparen pod sniženim pritiskom, višak karbonil diimidazola je razložen vodom, ekstrahovan dihlorometanom, ispran, osušen, a rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobila bijela čvrsta supstanca.

Sinteza sorafenib tozilata

Precizno dodajte slobodnu bazu sorafeniba i dovoljno rastvarača bezvodnog etanola u čistu reakcionu tikvicu sa tri -grla, a zatim nastavite stalno miješati na sobnoj temperaturi dok se sve čvrste sirovine potpuno ne otope kako bi se formirala homogena otopina.

Zatim unesite monohidrat p-toluensulfonske kiseline u gornji mješoviti sistem, podignite temperaturu sistema na odgovarajući način i održavajte stabilne uslove da se izvrši dovoljna reakcija refluksa.

Popularni tagovi: sorafenib tosylate cas 475207-59-1, dobavljači, proizvođači, fabrika, veleprodaja, kupovina, cijena, rasuti, prodaja