Koji je mehanizam djelovanja pasireotida?

Pasireotide je originalni jednostavan somatostatin koji je dobio tonu razmatranja u području endokrinologije zbog svojih posebnih farmakoloških svojstava i očekivane primjene u lijekovima. Funkcionira kao konstruirani cikloheksapeptid vezivanjem i aktiviranjem somatostatinskih receptora (SSTR) u različitim tjelesnim tkivima. U ovom unosu na blogu ćemo istražiti sistem aktivnosti proizvoda, upoređujući ga sa drugim analogima somatostatina i vidjeti kako se njegovi restorativni efekti postižu regulacijom nizvodnih puteva označavanja i ograničavanjem na SSTR.

Ograničavanje i aktivacija somatostatin receptora (SSTR) je osnovni sistem djelovanja pasireotida. SSTR su receptori vezani za G protein (GPCR) koji su široko cirkulirani kroz različita tkiva, uključujući zaštićeni okvir, pankreas, gastrointestinalni dio i hipofizni organ. Pet podtipova SSTR-ova su SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 i SSTR5. Za svaki od ovih podtipova postoji posebna fiziološka sposobnost i prijenos tkiva.

Pasireotid ima područja snage za a za SSTR 1, 2, 3 i 5. Osim toga, posjeduje brojna svojstva koja ograničavaju. Optreotid i lanreotid, dodatna dva analoga somatostatina, na vrlo osnovnom nivou vezuju se za SSTR2. Prihvaćen je izuzetno uvjerljiv u liječenju specifičnih neuroendokrinih stanja kao što su Cushingova bolest i akromegalija zbog svog ekstenzivnog profila ograničavanja receptora.

Kada se proizvod veže za SSTR, on mijenja raznolikost receptora, podržavajući srodne G proteine, posebno Gi/o familiju, koja je nemoćna za otrov pertusisa. Sintetika koja je izložena riziku za poboljšanje cikličkog AMP (cAMP), osnovnog drugog dispečera uključenog u različite ćelijske procese, kontrolira se kada se započnu Gi/o proteini.

Smanjenje nivoa cAMP pasireotida u velikoj meri utiče na supstancu neuroendokrinih ćelija i izlivanje peptida. Emisija adrenokortikotropne hemikalije (ACTH) iz ćelija kortikotrofa hipofize, koja je primarni uzrok hiperprodukcije kortizola kod Cushingove bolesti, zapravo je smanjena po proizvodu. Slično kao što reguliše odliv hormona rasta (GH) i insulinu sličnog faktora rasta (IGF-1) na somatotrofne ćelije, koje su disregulisane u akromegaliji, vezuje se za SSTR2, SSTR3 i SSTR5.

Ograničenje proizvoda na SSTR može eventualno prilagoditi umnožavanje ćelija, apoptozu i oslobađanje supstance. Pokazalo se da zaustavlja porast različitih ćelija napredovanja, uključujući one od neuroendokrinih karcinoma, oboljenja grudi i prostate, neuroendokrinih štetnih razvoja i adenoma hipofize. Vjeruje se da je ovaj antiproliferativni utjecaj uzrokovan prepoznavanjem hvatanja i apoptoze ćelijskog ciklusa, kao i suzdržavanjem puteva faktora napredovanja kao što su putevi proteinske kinaze (MAPK) naručene mitogenom i fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) .

Pored toga, pokazano je da inhibicija SSTR-a od strane Pasireotida ima imunomodulatorni efekat, što sugeriše da bi mogao biti efikasniji kao tretman za neka stanja. Širok spektar sigurnih ćelija, uključujući monocite, limfocite i makrofage, eksprimiraju SSTR. Može pokrenuti SSTR, koji mogu modificirati kapacitet rezistentnih stanica i pokriti stvaranje štetnih citokina.

U zakljucku,PasireotideNjegovi korisni efekti su prvenstveno zbog njegovog kapaciteta da se veže za somatostatinske receptore, posebno SSTR1, SSTR2, SSTR3 i SSTR5, putem raznih mehanizama, uključujući imunomodulaciju, inhibiciju hemijske emisije, apoptozu i modifikaciju rasta. Kao rezultat svog širokog profila ograničavanja receptora, održiviji je u liječenju nekoliko neuroendokrinih problema. Na ovaj način, može biti korisno u različitim različitim stanjima u kojima su SSTR zaključani u patogenezi bolesti.

Kada se pasireotid veže za somatostatinske receptore (SSTRs), dolazi do progresije pojavljivanja zastoja, koji na kraju intervenišu u restorativnim efektima lijeka. Postoje različiti intracelularni kuriri, kinaze i rekordni faktori uključeni u ove različite i složene puteve označavanja. U ovom dijelu ćemo ispitati ključne nizvodne signalne puteve Pasireotida i njihove efekte na mehanizam djelovanja lijeka.

Jedan od primarnih modulatora signalizacije koji proizvod koristi je ciklički AMP (cAMP) put. Kao što je prethodno rečeno, on se vezuje za SSTR i aktivira Gi/o proteine, snižavajući intracelularne nivoe cAMP i inhibirajući adenilil ciklazu. Smanjenje cAMP suštinski utiče na različite ćelijske procese, uključujući oslobađanje supstance, umnožavanje ćelija i kvalitet izgovaranja.

On guši emisiju ACTH i GH u neuroendokrinim stanicama, na primjer, kortikotrofi hipofize i somatotrofi, ometajući zastavu cAMP-a. Ovo se postiže promjenom različitih efektora cAMP-a, poput protein kinaze A (PKA) i trgovačkih proteina koje direktno pokreće cAMP (Epacs). Budući da inhibira PKA i Epacs, ima utjecaj na obrasce ekspresije gena u ovim stanicama, kao i na supresiju sinteze i oslobađanja hormona.

Još jedan ogroman put koji je promijenio je put protein kinaze potaknut mitogenom (MAPK). MAPK put, ključni regulator ćelijske proliferacije, diferencijacije i preživljavanja, povezan je s brojnim neoplastičnim i upalnim poremećajima. Pokazalo se da se vezuje za SSTR, inhibirajući aktivaciju Raf, MEK i ERK kinaza i drugih komponenti MAPK puta.

U različitim ćelijama raka, antiproliferativni i apoptotički efekti Pasireotida pojačani su njegovom inhibicijom MAPK puta. Na primjer, pokazalo se da proizvod prikriva označavanje MAPK-a potiskuje kretanje ćelijskog ciklusa i pokreće apoptozu u adenomima hipofize, što rezultira inhibicijom rasta i kliničkim rezultatima. Slično tome, sposobnost Pasireotida da uspori rast raka i poboljša efikasnost drugih odobrenih tretmana je sputana njegovom sposobnošću da uravnoteži put MAPK kod neuroendokrinih karcinoma.

Uprkos cAMP i MAPK putevima, ograničavanje Pasireotida na SSTR može na sličan način uravnotežiti put fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K). Aktivacija PI3K puta - dodatnog fundamentalnog kontrolora razvoja stanica, probave i izdržljivosti - povezana je s raznim bolestima i metaboličkim problemima. Pokazalo se da potiskuje PI3K put u nizu tipova ćelija, uključujući neuroendokrine i ćelije raka hipofize.

Regulacija PI3K puta proizvodom ima značajne implikacije na njegove metaboličke i antitumorske efekte. Kod adenoma hipofize, na primjer, pokazalo se da pokrivanje PI3K deklarira da redizajnira dovoljnost mTOR inhibitora, izazivajući značajnije prikrivanje razvoja i umanjujući kliničke ishode. Inhibicija PI3K puta u pankreasu proizvodom može imati dodatne efekte na probavu glukoze i oslobađanje inzulina, ali precizni faktori ostaju misterija.

PasireotideVezivanje za SSTR može uticati na druge ćelijske procese i signalne puteve kao što je signalizacija kalcijuma, aktivnost jonskih kanala i reorganizacija citoskeleta. Ovi različiti efekti doprinose pleiotropnim efektima proizvoda u različitim tkivima i kontekstima bolesti.

Ravnoteža različitih nizvodnih puteva označavanja, uključujući cAMP, MAPK i PI3K puteve, čini komponentu aktivnosti proizvoda. Kao rezultat inhibicije pasireotida ovih puteva, inducira se niz ćelijskih efekata, uključujući promjenu metabolizma, smanjenje proliferacije stanica, povećanje apoptoze i smanjenje lučenja hormona. Korisnost Pasireotida i razvoj novih tretmana za neuroendokrina stanja i druge situacije u kojima SSTR igraju značajnu ulogu zahtijevaju temeljito razumijevanje zamršene veze između ovih puteva zastoja i njihovih eksplicitnih funkcija tkiva.

Pasireotid je jedan od mnogih lijekova koji se smatraju analozima somatostatina. Oktreotid i lanreotid su još dva člana ove grupe. Iako ovi lijekovi dijele nekoliko uporedivih kvaliteta u svom rasporedu djelovanja, postoje kritične diferencijacije koje ga stavljaju na stranu i leže u osnovi njegovog izvanrednog profila podrške. U ovom segmentu ćemo suprotstaviti sistem aktivnosti proizvoda sa sistemom drugih analoga somatostatina i razmotriti šta ove razlike mogu značiti za njihovu kliničku primenu.

Receptor restriktivni profili proizvoda i drugih analoga somatostatina su suštinska diferencijacija. Oktreotid i lanreotid, analozi somatostatina prve generacije, prvenstveno se vezuju za SSTR2, sa manjim afinitetom za SSTR3 i SSTR5. S druge strane, ima mnogo širi raspon vezivnih mjesta i visok afinitet za SSTR1, SSTR2, SSTR3 i SSTR5.

Restorativna adekvatnost proizvoda i komponenta aktivnosti su značajno pod uticajem njegovog širokog restriktivnog profila receptora. Pasireotid, za razliku od specifičnijih analoga somatostatina, može ispoljiti jače i sveobuhvatnije inhibitorne efekte na hemijsko pražnjenje i razvoj raka fokusirajući se na različite podtipove SSTR. U stanjima kao što su Cushingova bolest i akromegalija, gdje su različiti podtipovi SSTR povezani s patogenezom bolesti, ovo je posebno značajno.

Na primjer, kortikotrofni adenomi kod Cushingove bolesti sadrže povišene razine SSTR5, što zapravo nije označeno oktreotidom ili lanreotidom. Efikasno suzbija lučenje ACTH i normalizuje nivoe kortizola kod značajnog broja pacijenata sa Cushingovom bolešću koji ili nisu uspjeli ili nisu u mogućnosti da se podvrgnu operaciji zbog visokog afiniteta prema SSTR5. Ova poboljšana održivost je dokazana u kliničkim preliminarnim studijama, gdje je proizvod nadmašio lažno liječenje i druge kliničke tretmane u smislu ishoda.

Somatotrofni adenomi takođe izražavaju brojne SSTR podtipove, uključujući SSTR2, SSTR3 i SSTR5, u akromegaliji. Iako oktreotid i lanreotid mogu sniziti nivoe GH i IGF-1 kod mnogih ljudi sa akromegalijom, postoji šansa da će neki postati rezistentni na tretman ili prestati uzimati sve zajedno. PAOLA studija sugerira da njegov širi profil vezivanja za receptore može pomoći ovim pacijentima da prevladaju otpornost i poboljšaju biohemijsku kontrolu.

Opsežniji profil restriktivnog receptora Pasireotida takođe može dati prednosti u pogledu njegovog antiproliferativnog i antitumorskog uticaja, bez obzira na njegovu bolju održivost u kontroli hemijske emisije. Usmjeravanjem na različite SSTR podtipove, može prilagoditi veći opseg nizvodnih puteva poziva koji se privlače uz poboljšanje ćelija i upornost, slično MAPK i PI3K putevima. Ovo može imati utjecaja na to koliko dobro može promovirati apoptozu i zaustaviti rast tumora i kod neuroendokrinih i ne-neuroendokrinih tumora.

U svakom slučaju, imperativ je primijetiti da se veći profil ograničavanja receptora proizvoda može na sličan način povezati s drugim slučajnim profilom utjecaja koji se izdvaja od drugih analoga somatostatina. Najočiglednija razlika je povećani rizik od hiperglikemije i dijabetes melitusa kod Pasireotida. Ovo je prihvaćeno kao direktan rezultat visoke sklonosti proizvoda za SSTR5, koji se prenosi u beta ćelije pankreasa i očekuje dio u oslobađanju inzulina. Inhibicijom lučenja inzulina, može uzrokovati ili pogoršati hiperglikemiju, što zahtijeva pažljivo praćenje i kontrolu nivoa glukoze u krvi tokom liječenja.

Zbog svog specifičnijeg vezivanja za SSTR2, oktreotid i lanreotid, s druge strane, imaju povoljniji metabolički profil i manje je vjerovatno da će uzrokovati hiperglikemiju. Uzimajući u obzir glikemijski status pojedinačnih pacijenata i druge faktore rizika, ova razlika u profilima efekta može olakšati odabir somatostatina.

Uzimajući sve u obzir,PasireotideNjegov sistem aktivnosti varira od onog kod drugih analoga somatostatina u osnovi zbog njegove izraženije pristrasnosti prema profilima restriktivnih receptora SSTR1, SSTR2, SSTR3 i SSTR5. Budući da cilja na širi raspon SSTR podtipova, učinkovitiji je u kontroli lučenja hormona i inhibiciji rasta tumora, posebno kada je uključeno više podtipova SSTR. U svakom slučaju, na nepogrešive sekundarne efekte lijeka, posebno na prošireni rizik od hiperglikemije, dodatno utiče njegov ekstenzivniji profil ograničavanja receptora. Razumijevanje ovih kvalifikacija je strašno za odabir najrazumnije osnove somatostatina za pojedinačne pacijente i ažuriranje rezultata liječenja uz ograničavanje suprotnih efekata.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... i Boscaro, M. (2012). 12-mjesečna studija faze 3 pasireotida u Cushingovoj bolesti. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotid u odnosu na nastavak liječenja oktreotidom ili lanreotidom kod pacijenata s neadekvatno kontroliranom akromegalijom (PAOLA): randomizirano ispitivanje faze 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Ligandi receptora somatostatina i otpornost na liječenje adenoma hipofize. Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: novi somatostatinski peptidomimetik sa širokim vezanjem faktora inhibicije oslobađanja somatotropina (SRIF) za receptor i jedinstvenim antisekretornim profilom. European Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Funkcionalna aktivnost multiligandnog analoga SOM230 na podtipovima humanih rekombinantnih somatostatinskih receptora podržava njegovu korisnost u neuroendokrinim tumorima. Neuroendokrinologija, 80 (Suppl. 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... i Boscaro, M. (2018). Efikasnost i sigurnost pasireotida jednom mjesečno u Cushingovoj bolesti: 12-mjesečno kliničko ispitivanje. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Hiperglikemija izazvana pasireotidom kod pacijenata sa Cushingovom bolešću ili akromegalijom. Hipofiza, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Hiperglikemija povezana s pasireotidom: rezultati mehaničke studije na zdravim dobrovoljcima. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.