Mehanizam djelovanja fluralanera: ciljanje na ionske kanale parazita

Kada se vlasnici kućnih ljubimaca pitaju kako jedna oralna doza može zaštititi njihovog psa ili mačku od buva i krpelja do 12 sedmica, odgovor je molekularan - unutar nervnog sistema bilo kojeg parazita koji se usudi da napadne. Fluralanerubija ometanjem određenih jonskih kanala bitnih za preživljavanje artropoda, uzrokujući brzu paralizu i smrt. Ne samo da razumijevanje ovog procesa intelektualno nagrađuje, već i objašnjava zašto je fluralaner postao jedan od najpouzdanijih aktivnih sastojaka u suvremenoj veterinarskoj parazitologiji.

Fluralaner tableta

1. Opća specifikacija (na lageru)
(1) Rješenje
(2) Tablet
(3) Injekcija
(4) Sprej
(5) Kapi
2.Prilagođavanje:
Mi ćemo pregovarati pojedinačno, OEM/ODM, bez marke, samo za naučno istraživanje.
Interni kod:BM-2-079
Fluralaner CAS 864731-61-3
Glavno tržište: SAD, Australija, Brazil, Japan, Njemačka, Indonezija, Velika Britanija, Novi Zeland, Kanada itd.
Proizvođač: BLOOM TECH Xi'an Factory
Analiza: HPLC, LC-MS, HNMR
Tehnološka podrška: R&D Dept.-4

Uloga GABA-zatvorenih hloridnih kanala u neurologiji parazita

Gama-aminobuterna kiselina (GABA) je glavna hemikalija koja usporava nervne signale kod insekata i pauka. Uobičajeno je da se GABA veže za svoj receptor na membrani nervnih ćelija. Ovo otvara put hloridnim jonima da uđu u ćeliju. Ovaj priliv čini ćeliju negativno nabijenom, što je smiruje i sprječava da bude pretjerano stimulirana.

Molekul fluralanera se veže za GABA-Cl kanal na način koji se ne natječe s drugim molekulima. Ovo vezivanje fizički zatvara pore kanala, tako da hlorid ne može ući u nervnu ćeliju čak i ako GABA nije tamo. Ako nema signala za blokiranje, ćelija se pali cijelo vrijeme bez upravljanja.

To čini mišiće i nervni sistem parazita stalno veoma uzbuđenim, što ga brzo paralizira i ubija. Elektrofiziološke studije koje su objavljene pokazuju da fluralaner može blokirati ovaj učinak u nanomolarnim dozama u nervnom tkivu artropoda. Ovo dokazuje da je veoma efikasan u ubijanju štetočina.

Zašto blokada hloridnih kanala brzo ubija parazite

Kada se pokušavate riješiti parazita, brzina djelovanja je vrlo važna. Potrebno je samo nekoliko minuta da fluralaner stigne do nervnih ganglija buve ili krpelja koji su tretirani nakon što se hrane krvlju tretiranog domaćina. Blokiranje GABA-Cl kanala je prilično nepovratno u fiziološkom smislu, što znači da parazit ne može samo izbaciti hemikaliju i ozdraviti.

Rezultati laboratorijskih testova objavljeni u recenziranim časopisima za veterinarsku farmakologiju pokazuju da je više od 98% populacija Ctenocephalides felis (mačje buve) ubijeno nakon 12 sati tretmana domaćina, a sve su nestale u roku od 48 sati. Ako blokirate jonske kanale, to vrlo brzo ubija neurone organizma. Ovaj vremenski okvir to vrlo jasno pokazuje.

Druga molekularna meta jedinstvena za beskičmenjake

Ako uzmetefluralaner, takođe utiče na GluCl kanale, koji su drugačija vrsta blokirajućih jonskih kanala od GABA receptora. Beskičmenjaci su jedine životinje koje imaju ove kanale. Kičmenjaci ih nemaju u svom nervnom sistemu. GluCl kanali kod artropoda rade kao GABA-Cl kanali kod ljudi. Oni puštaju jone klorida u nervnu ćeliju kada se glutamat veže za njih, što zaustavlja nervno djelovanje.

Fluralaner blokira GluCl kanale na način koji je sličan načinu na koji GABA-Cl receptor radi svoj posao. Ovo zaustavlja protok hlorida i oduzima neophodnu kontrolu o tome koliko brzo neuroni mogu da se aktiviraju.

Važno je napomenuti da ako populacija parazita postane slabija u odnosu na jedan od tipova kanala, druga meta bi i dalje bila sigurna. Molekula fluralanera je strukturno bolja od svojih jednociljnih prethodnika u klasi izoksazolina jer može raditi više od jedne stvari odjednom.

Sinergistička neurotoksičnost kroz dvokanalnu inhibiciju

Kada su i GABA-Cl i GluCl kanal blokirani u isto vrijeme, oni rade zajedno na oštećenju neurona mnogo više nego kada je svaki kanal blokiran sam. Neuroni člankonožaca: vatreni lanac koji izmiče kontroli, a oba sistema inhibicije prestaju da rade. Acetilholin se nakuplja na neuromuskularnim spojevima, mišićne grupe se kontrahiraju bez opuštanja, a parazit brzo prelazi iz hiperaktivnosti u potpuno paraliziranu.

Kada pogledate krivulje doze i odgovora jednociljanih izoksazolina i fluralanera jedan pored drugog, možete vidjeti da oba imaju dvostruki profil inhibicije s velikim padom koncentracije potrebne za ubijanje neurona. Kao rezultat toga, manje apsolutne količine i dalje mogu efikasno ubiti parazite, što je važna stvar o kojoj treba razmišljati kada pravite sigurne lijekove za životinje.

Kako neuronska pretjerana ekscitacija napreduje do paralize cijelog tijela

Poznato je da kada se jonski kanali blokiraju, dobro poznata kaskada na ćelijskom nivou prestaje da radi. Kada je priliv klorida blokiran na GABA-Cl- i GluCl-mjestima, akcioni potencijal u motornim neuronima nastavlja se širiti. Motorni neuron tada govori mišićnim vlaknima da se stegnu, ali nikada ne šalje signal da se olabave. Mišići idu u stalnu tetaničnu kontrakciju, što insekta čini tvrdim, nesposobnim da se kreće zajedno i ne može se hraniti ili razmnožavati.

Kod vrsta krpelja kao što su Ixodes scapularis i Dermacentor variabilis, neuromišićni sistem se urušava prije nego što krpelj može u potpunosti da se napije. Ovo skraćuje vrijeme u kojem se patogeni koji izazivaju bolesti mogu prenijeti na domaćina.

Ako izložite buhe koje se ne mogu kretati, one prestaju da jedu i skaču u roku od nekoliko sati. Ovo zaustavlja širenje bolesti poput Bartonella spp.

Zašto su hlorid-jonski kanali kritične mete za Fluralaner?

Kada je u pitanju nervni sistem insekata i krpelja, kanali hloridnih jona nisu samo dodatni delovi koji postoje; neophodni su za sve slučajeve inhibitorne neurotransmisije. Da bi neuroni bili pravilno kontrolirani, GABA-Cl i GluCl kanali moraju ispravno raditi.Fluralanerradi na ovim linijama tako da parazit ne može zaobići ili promijeniti svoj put. Da bi se to nadoknadilo, ne postoji drugi sistem kanala za blokiranje.

Važno je napomenuti da životinje imaju GABA kloridne kanale, ali se oni uglavnom nalaze u mozgu i centralnom nervnom sistemu (CNS),

koji je zaštićen krvno-moždanom barijerom (BBB). Molekularna težina i struktura fluralanera znače da ne može proći kroz BBB kod pasa i mačaka jer je lipofilan. Nalazi se u krvotoku malih životinja i mogu ga koristiti paraziti, ali ne dopire do ciljeva mozga kod sisara u klinički relevantnim količinama. Zbog toga je fluralaner siguran za kućne ljubimce u terapijskim dozama: djeluje samo na određene strukture.

Strukturne razlike koje daju selektivnost vrsta

Sadržaj aminokiselina u transmembranskoj regiji kanala određuje diferencijaciju fluralanera između GABA receptora artropoda i sisara. Podjedinice GABA-Cl receptora za člankonošce razlikuju se od podjedinica humanog GABA-A receptora, posebno u TM2 regiji koja oblaže pore. Sterička i elektrostatička komplementarnost džepa za vezivanje fluralanera više odgovara konformaciji receptora artropoda nego konformaciji receptora sisara.

Postoje razlike u energiji vezivanja između konformacija artropoda i ljudskog receptora od nekoliko kilokalorija po molu u istraživanjima molekularnog spajanja prijavljenih u farmakološkoj literaturi.

Ovo se prevodi u omjere selektivnosti procijenjene u redovima veličine. Ovo nije slučajna sigurnosna karakteristika, već proizvod namjernog strukturalnog dizajna izoksazolinske skele.

Sigurnosni profil podržan od strane mehanizma selektivnosti

Ovaj mehanizam selektivnosti je direktno povezan sa velikom sigurnosnom marginom prikazanom u studijama na životinjama. Regulatorni dosijei koji podržavaju odobrenja za stavljanje u promet u mnogim zemljama ne pokazuju nikakve štetne neurološke učinke kod pasa ili mačaka u dozama nekoliko puta većim od terapijskog raspona. Ova molekularna teorija se dobro slaže sa postignutim kliničkim nalazima: GABA-A neurona sisara je pogođen, jer lijek ne dospijeva do Cl kanala u odgovarajućoj koncentraciji.

Strukturne razlike u receptorima ograničavaju afinitet vezivanja čak i na perifernim mjestima. Ova farmakokinetička/farmakodinamička selektivnost nudi fluralaneru farmakološki elegantno rješenje za dugotrajno veterinarsko pitanje.

Fluralanerje novi paraziticid koji ima dvostruki cilj djelovanja koji je izuzetno efikasan u inhibiciji GABA-zavisnih i glutamat-zavisnih hloridnih jonskih kanala u nervnom sistemu artropoda. To uzrokuje brzu i trajnu hiperekscitaciju, paralizu i smrt ciljanih parazita. Strukturne razlike između receptora člankonožaca i sisara i farmakokinetike preko krvno-moždane barijere stvaraju profil selektivnosti koji štiti životinje pratilje i eliminira parazite koji im prijete. To je mehanička priča koja povezuje molekularnu farmakologiju s kliničkim ishodima – i pomaže da se objasni zašto lijekovi na bazi fluralanera nastavljaju postavljati standard u veterinarskoj kontroli ektoparazita.

U Bloomtechz-u kombinujemo preko 12 godina ekspertize organske sinteze sa GMP sertifikovanim proizvodnim pogonom koji je prošao inspekcije na licu mesta od strane US FDA, PMDA, MFDS i BGV-Hamburg, Nemačka. NašfluralanerProizvodnja se pridržava trostruke analize kvaliteta - testiranje u tvornici, naš interni QA/QC odjel i akreditirano tijelo treće strane - osiguravajući da svaka serija ispunjava preciznost koju zahtijeva veterinarska formulacija. Bilo da su vam potrebni aktivni farmaceutski sastojci, OEM tablete ili prilagođene specifikacije za istraživačke svrhe, naši posvećeni timovi za istraživanje i razvoj i proizvodni timovi spremni su da podrže vaš projekat od laboratorijskog do komercijalnog volumena. Kao provjereni dobavljač fluralanera sa uspostavljenom međunarodnom mrežom klijenata koja obuhvata SAD, Australiju, Njemačku, Japan i šire, Bloomtechz pruža pouzdan kvalitet, transparentne cijene i dosljedna vremena isporuke. Obratite se našem timu danas naSales@bloomtechz.comda razgovaramo o vašim zahtevima.

1. Gassel, M., Wolf, C., Noack, S., Williams, H., & Ilg, T. (2014). Novi izoksazolin ektoparaziticid fluralaner: selektivna inhibicija hloridnih kanala artropoda -aminomaslačne kiseline i glutamata i komparativne studije vezivanja. Biohemija insekata i molekularna biologija, 45, 111–124.

2. Ozoe, Y., Asahi, M., Ozoe, F., Nakahira, K., & Mita, T. (2010). Antiparazitski izoksazolin A1H se vezuje za GABA-zavisne hloridne kanale beskičmenjaka, a vezivanje je pojačano ivermektinom. Biochemical and Biophysical Research Communications, 391(1), 744–749.

3. Taenzler, J., Roepke, RK, Frénais, R., & Heckeroth, AR (2016). Efikasnost fluralanera protiv infestacije Otodectes cynotis kod pasa i mačaka. Paraziti i vektori, 9(1), 425.

4. Walther, FM, Allan, MJ, Roepke, RK, & Nuernberger, MC (2014). Utjecaj hrane na farmakokinetiku oralnog fluralanera kod pasa. Paraziti i vektori, 7, 84.

5. Kilp, S., Ramirez, D., Allan, MJ, Roepke, RK, & Nuernberger, MC (2014). Farmakokinetika fluralanera u pasa nakon jednokratne oralne ili intravenske primjene. Paraziti i vektori, 7, 85.

6. Rust, MK (2016). Biologija i ekologija mačjih buva i napredak u njihovom suzbijanju štetočina: pregled. Insekti, 7(4), 51.