Izohinolinima mnoga zanimljiva hemijska svojstva, od kojih je najreprezentativnija ta da može da izvede mnoge vrste reakcija. Izohinolin se također može oksidirati u kinolinan ili reducirati u 1- ili 2-metil-kinolin. Izohinolin je takođe blago alkalni i samo blago kiseli. Prirodni proizvodi su klasa alkaloida koji se široko nalaze u biljkama i životinjama. Općenito imaju dobre farmakološke aktivnosti, uključujući sedativno, analgetsko, antitumorsko, antivirusno i antibakterijsko djelovanje. Tipični primjeri uključuju morfin, fenotiazine, kinoline i slično. Zbog farmakološke aktivnosti prirodnih proizvoda, spojevi izohinolina postali su važna osnova za dizajn i sintezu lijekova. Na primjer, lidokain je lokalni anestetik koji se koristi u kirurgiji, a njegova sinteza uključuje konverziju jedinjenja izohinolina. Amoksicilin je antibiotik koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija, čiji je ključni prekursor također izohinolin. Sve u svemu, izohinolin je jedan od važnih organskih spojeva sa širokom primjenom u prirodnim proizvodima, farmaceutskoj sintezi i organskoj hemiji. Proučavanje izohinolina ne samo da može duboko istražiti njegova jedinstvena hemijska svojstva, već se takođe očekuje da će donijeti neku korisnu primjenu.
Izohinolin je široko rasprostranjeno aromatično jedinjenje, koje ima važnu vrijednost u medicini i primjeni materijala. Stoga je njegova sintetička metoda privukla veliku pažnju. Ovaj članak će pregledati sve metode sinteze izohinolina, uključujući Pictet-Spenglerovu sintezu, Bischler-Napieralski sintezu, Gattermann-Skita sintezu, Pd-kataliziranu CH funkcionalizaciju itd.
1. Pictet-Spenglerova sinteza
Izohinolin je važno heterociklično jedinjenje koje sadrži azot sa širokim spektrom bioloških aktivnosti i farmakoloških efekata. Pictet-Spenglerova sinteza je uobičajena metoda za sintezu izokinolina.
Koraci Pictet-Spenglerove metode sinteze:
1. Sinteza amidnih jedinjenja. Aromatični amini i kiseli anhidridi kondenziraju se u reakcijskom otapalu kako bi se dobila amidna jedinjenja. Reakcija se može izvesti na sobnoj temperaturi, a katalizator može biti DCC (1,3-dicikloheksilkarbodiimid) ili EEDQ (N-aminobutoksicijano) itd.
2. Sinteza aromatičnih ciklopropanona. Sintetizovano amidno jedinjenje reaguje sa drugim aromatičnim aminom pod osnovnim uslovima da bi se dobio aromatični cikloacetonski intermedijer. Opšti katalizatori uključuju subalkalne oksidante kao što je CuCl2 ili metalne baze kao što je NaH.
3. Generisanje ciljnog proizvoda protonacijom i ciklizacijom svjetlosti. Prvo, generirani aromatični ciklopropanon intermedijer se lagano protonira u slabo kiselim uvjetima, a zatim se provodi reakcija ciklizacije kako bi se dobio izohinolinski produkt. Molekul vode se može osloboditi tokom reakcije, a uslovi za ciklizaciju mogu koristiti kiseline kao što je HCl, ili redukcione agense kao što je pirofosforna kiselina.
Mehanizam reakcije:
Mehanizam reakcije Pictet-Spenglerove sinteze može se podijeliti u dva glavna koraka. U prvom koraku, aromatični amin i anhidrid kiseline kondenziraju se u reakcijskom otapalu kako bi se formiralo amidno jedinjenje. Mehanizam ove reakcije kondenzacije se smatra nukleofilnom reakcijom adicije-eliminacije. U ovom mehanizmu, usamljeni elektronski par na heteroatomu dušika djeluje kao nukleofilni napad na hidroksilnu grupu anhidrida, tokom kojeg se karbonilna grupa prenosi na dušik, stvarajući međuproizvodni amid i oslobađajući mravlju kiselinu koja služi kao drugi dio anhidrida sirćetne kiseline.
Drugi korak, formiranje aromatičnog ciklopropanonskog intermedijera, je jednostavnom kombinacijom dva različita molekula nakon čega slijedi dekarboksilacija. U ovom mehanizmu, amin u prvoj molekuli djeluje kao nukleofil za napad na karbenski ugljik u ketonu, dajući intermedijer A, koji se može ukloniti ovisno o uvjetima. Međuprodukt A se zatim podvrgava dejstvu kiseline ili redukcionog agensa da bi se proizveo izokinolinski proizvod.
Zaključno, Pictet-Spenglerova metoda sinteze je važna metoda kemijske sinteze koja može efikasno sintetizirati izohinolin. Njegovi koraci su jednostavni, reakcioni uslovi su blagi, laki za kontrolu, a dobijeni proizvod ima visoku čistoću, pa se široko koristi u oblasti organske sinteze.
2. Bischler-Napieralski sinteza
Bischler-Napieralski sinteza je metoda za sintezu jedinjenja izokinolina, koja koristi amide kao početne materijale i pretvara ih u ciljna jedinjenja ciklizacijom i dehidracijom. Metodu sinteze prvi su izmislili Bischler i Napieralski 1893. godine i široko se koristi u pripremi biljaka i sintetičkih lijekova.
Mehanizam reakcije:
Bischler-Napieralski reakcija se sastoji od koraka ciklizacije katalizirane kiselinom i koraka dehidratacije katalizirane bazom. Mehanizam reakcije se može sažeti u sljedeće korake:
(1) Molekul amida se protonira pod djelovanjem kiselog katalizatora kako bi se stvorio intermedijer, koji je organski kation u kojem je atom N pozitivno nabijen. Ovaj korak zahtijeva dovoljno jak kiseli katalizator, kao što je hlorovodonična kiselina ili željezni hlorid.
(2) Događa se elektrofilni napad između N atoma intermedijera i susjednog C atoma, što rezultira petočlanim prstenastim intermedijerom. Ovaj korak se postiže intramolekularnom nukleofilnom supstitucijom. π elektroni u grupi kreću se do C atoma u petočlanom prstenu kako bi razvili novu CC vezu, a C atom u centru petočlanog prstena je pozitivno nabijen.
(3) Petočlani prstenasti intermedijer se deprotonira kako bi se dobio šesteročlani prstenasti intermedijer. Ovaj korak obično zahtijeva određenu temperaturu i vrijeme za poticanje reakcije deprotonacije.
(4) Alkil-supstituirani šesteročlani međuprodukt u prstenu prolazi kroz reakciju dehidracije izazvane bazom kako bi se formirao konačni proizvod izohinolina i istovremeno oslobađali molekuli vode.
Uopšteno govoreći, postoji mnogo metoda sinteze izohinolina, a različite metode su pogodne za različite uslove reakcije. Ove metode se mogu prilagoditi i odabrati prema stvarnim potrebama.