Ako ste se ikada zapitali zašto određeni antiparazitski lijekovi djeluju tako pouzdano na kućne ljubimce - i zašto ih paraziti jednostavno ne mogu preživjeti -, odgovor leži duboko u nervnim ćelijama tih organizama.Milbemicin oksim u prahudjeluje na molekularnom nivou, ometajući same signale koji održavaju parazite u životu i pokretu. Razumijevanje ovog mehanizma pomaže zdravstvenim radnicima za kućne ljubimce, veterinarskim dobavljačima i timovima za istraživanje i razvoj da donesu pametnije odluke o tome koje spojeve dobiti i koristiti.
Milbemicin oksim u prahu
1. Opća specifikacija (na lageru)
(1)API (čisti prah)
(2) Tablete
Za pse: 2,3 mg/5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
Za mačke: 5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
(3) Mašina za presovanje tableta
https://www.achievechem.com/pill-press
2.Prilagođavanje:
Mi ćemo pregovarati pojedinačno, OEM/ODM, bez marke, samo za naučno istraživanje.
Interni kod: BM-1-112
Milbemicin oksim CAS 129496-10-2
Glavno tržište: SAD, Australija, Brazil, Japan, Njemačka, Indonezija, Velika Britanija, Novi Zeland, Kanada itd.
Proizvođač: BLOOM TECH Xi'an Factory
Analiza: HPLC, LC-MS, HNMR
Tehnološka podrška: R&D Dept.-4
Šta se događa kada Milbemycin Oxime u prahu aktivira glutamatne{0}}kanale hlorida?
Molekularna ulazna tačka
Milbemicin oksim u prahu se vezuje samo za glutamat-zatvorene hloridne kanale (GluCls) kada dospije u tijelo parazita. GluCls su vrsta jonskog kanala koji se nalazi samo u nervnim i mišićnim ćelijama beskičmenjaka. Obično se ovi kanali otvaraju samo kada je glutamat prisutan u mozgu. Milbemicin oksim se, s druge strane, vezuje za specifično alosterično mjesto na ovim kanalima i otvara ih do kraja, čak i kada se ukloni prijenos glutamata. Ovoj razmjeni neće biti kraja. Prema istraživanjima koja su napisana u literaturi o parazitologiji, makrociklični laktoni poput milbemicin oksima vezuju se vrlo snažno i ne razbijaju lako veze. Ovo čini efekat jakim i dugotrajnim-.
Zašto je ova aktivacija nepovratna kod parazita
Parazit ne može kontrolirati protok jona kroz nervnu membranu kada se kanal otvori. Neuromišićni spoj, gdje nervi i mišići međusobno razgovaraju, ispunjava se jonima klorida. Beskičmenjaci, za razliku od sisara, mnogo ovise o GluCl kanalima za kontrolu svojih mišića. Milbemicin oksim u prahu može izazvati ovaj poremećaj bez izazivanja sličnih oštećenja kod pasa, mačaka ili ljudi jer ovi putevi ne postoje u nervnom sistemu životinja. Njegova sigurnost u veterinarskoj upotrebi temelji se na njegovoj sposobnosti da selektivno djeluje na određene stanice.
Milbemicin oksim prah i protok hloridnih jona u parazitskim neuronima
Jonska kaskada koja onemogućava parazite
Kada se hloridni kanali sa{0}}otvorenim glutamatom otvore, ne mogu se ponovo zatvoriti. Ovo omogućava hloridnim jonima da preplave ćeliju neobično brzom brzinom. Električni naboj ćelijske membrane se mnogo mijenja zbog ovog brzog naleta jona. Neuron ima pažljivo izbalansiran potencijal mirovanja, što je mali negativni naboj unutar ćelije u poređenju s vanjskim. Kada previše negativno nabijenih kloridnih jona uđe u ćeliju, unutrašnjost postaje još negativnije nabijena. To se zove hiperpolarizacija.
Hiperpolarizacija je užasna za živčanu komunikaciju. Akcijski potencijali su kratki električni šiljci koji se kreću duž nervnih vlakana i omogućavaju neuronima da razgovaraju jedni s drugima.
Akcijski potencijali se ne mogu dogoditi kada membranski potencijal padne previše ispod praga paljenja. U neuronu je tišina. Ova tišina je poput smrti za parazita kojem su potrebni živci i mišići da bi stalno razgovarali jedni s drugima da bi se kretali, jeli i razmnožavali.
Potporni dokazi iz farmakoloških istraživanja
Istraživači koji su proučavali farmakodinamiku makrocikličkih laktonskih hemikalija otkrili su da je količina dotoka klorida direktno povezana s brojem smrtnih slučajeva parazita. Kada se koristi u terapijskim dozama kao što su tablete od 2,3 mg, 5,75 mg, 11,5 mg i 23,0 mg za pse,
milbemicin oksim u prahudostiže koncentracije u plazmi dovoljno visoke da održi aktivaciju GluCl kanala sve dok je lijek još u tijelu. Hemikalija dostiže svoj najviši nivo u masnom tkivu 4-8 sati nakon uzimanja na usta. Zbog toga ima solidnu 30-dnevnu zaštitu.
Kako neuralna hiperpolarizacija dovodi do paralize parazita sa milbemicin oksim prahom
Od tihih neurona do nepokretnih parazita
Neuronska hiperpolarizacija ne usporava samo parazita; oduzima svu njegovu sposobnost da se kreću zajedno. Neuromuskularni aksoni kod crva i člankonožaca ovise o brzim, ponovljenim električnim porukama kako bi mišiće održali u tonu i omogućili im da se kreću. Kada te poruke prestanu, mišićne ćelije ne dobijaju uputstva kako da se kontrahuju. Parazit prelazi u stanje koje se zove mlitava paraliza, što znači da prestaje da se kreće, hteo to ili ne.
Ovaj paralizirajući efekat se može vidjeti u širokom spektru ciljnih organizama. Kada mikrofilarije srčanog crva dođu u krvotok, gube sposobnost kretanja i ne mogu otići na nova mjesta tkiva.
Okrugli i ankilostomi koji žive u crijevima ne mogu se držati za zid crijeva, ostati na mjestu ili se razmnožavati. Grinje više ne mogu kopati kroz gornje slojeve kože. Biohemijski uzrok je isti za sve ove vrste parazita: otvaranje GluCl kanala koji se ne mogu ponovo zatvoriti, što zaustavlja nervne signale.
Klinička zapažanja koja potvrđuju mehanizam
Ovu molekularnu sliku potkrepljuju veterinarski klinički podaci. Studije na psima kojima je dat milbemicin oksim pokazuju da mikrofilarije počinju napuštati krvotok u roku od nekoliko sati nakon davanja lijeka. Unutar 48 do 72 sata od doze, broj jaja okruglih glista i ankilostoma u izmetu naglo opada.
U roku od 72 sata od poštivanja pravih planova liječenja, broj grinja kod ljudi sa sarkoptičnom šugom opada za više od 95%. Vjerovatnije je da će se ovi rezultati dogoditi s lijekom koji blokira nervne funkcije na nivou kanala nego s onim koji samo kvari metaboličke puteve.
Zašto Milbemycin Oxime u prahu selektivno remeti nervnu signalizaciju beskičmenjaka
Odsustvo GluCl kanala kod sisara
Sa medicinske tačke gledišta, najzanimljivija stvarmilbemicin oksim u prahukoliko je to selektivno. Glutamat-hloridni kanali se ne nalaze kod sisara, kao što su psi, mačke i ljudi. Kod sisara, inhibitorni hloridni kanali se nazivaju GABA-zatvoreni kanali i imaju drugačiju strukturu u načinu na koji se povezuju. Milbemicin oksim se dobro vezuje za GluCl kanale, ali ne stupa u interakciju sa GABA-ograničenim kanalima na značajan način u terapeutskim količinama. Ova razlika u strukturi glavni je razlog zašto spoj ne predstavlja veliki neurološki rizik za kičmenjake.
Krvno{0}}moždana barijera kao dodatna zaštita
Krvno-moždana barijera štiti nervno tkivo kralježnjaka čak i kada tamo dospije milbemicin oksim. Kod životinja sa funkcionalnim MDR1 (ABCB1) genom, hemikalija ne prolazi dobro kroz ovu barijeru. Zbog toga je dobar izbor za rase poput škotskih ovčara koje imaju MDR1 gene koji otežavaju drogama da napuste centralni nervni sistem. Farmakokinetička struktura milbemicin oksima čini ga sigurnijim za osjetljive pasmine od starijih lijekova{7}} klase avermektina.
Od aktivacije jonskog kanala do smrti parazita: objašnjenje Milbemycin Oxime u prahu
Potpuni slijed eliminacije parazita
Razuman lanac molekularnih događaja vodi od uzimanja lijeka do umiranja bube. Milbemicin oksim se apsorbuje kroz probavni sistem, cirkuliše kroz krv i dospeva do tkiva parazita u količinama koje su previsoke da bi regulacija GluCl kanala delovala. Ne možete zatvoriti kanale. Nervna ćelija je ispunjena hloridom. Počinje da se hiperpolarizira. Akcijski potencijali prestaju. Mišići gube oblik. Parazit se ne može kretati, hraniti, razmnožavati ili pobjeći od imunološkog sistema. Imuni sistem i tjelesne funkcije domaćina-poput peristaltike crijeva, protoka krvi i njegovanja-onda se rješavaju parazita kada ne mogu obavljati svoj posao.
Zašto -efikasnost širokog spektra proizlazi iz ovog mehanizma
Milbemicin oksim prašak djeluje na širok spektar parazita bez potrebe za različitim procesima za svaki tip jer je struktura GluCl kanala ista u mnogim grupama beskičmenjaka. Nematode, pauči (poput grinja) i larve buba (kao buve) koriste isti tip kanala, iako su specifične podjedinice kanala koje koriste različite. Oblik molekula lijeka omogućava mu da stupi u interakciju s ovim razlikama s dovoljno afiniteta da ima antiparazitske učinke i na larve i na odrasle stadije različitih vrsta. Budući da može djelovati s mnogo različitih lijekova, korisno je jedinjenje i za pojedinačne-lijekove i za kombinovane proizvode.
Zaključak
Milbemicin oksim u prahuoštećuje nervne ćelije parazita na tačan i dobro{0}}poznat način: trajno se veže za glutamat-zatvorene kloridne kanale, preplavi ih jonima klorida, čineći nervnu membranu negativnijim naelektrisanjem i zaustavljajući svu komunikaciju između nerava-na-mišiće. Budući da sisari nemaju ciljni kanal u svom nervnom sistemu, paraziti postaju paralizovani i umiru, ali sisari na kojima žive su bezbedni. Ovaj mehanizam čini lijek djelotvornim protiv širokog spektra parazita i zašto je siguran za pse, mačke i osjetljive pasmine.
Često postavljana pitanja
P1: Da li milbemicin oksim prah djeluje protiv larvi i odraslih parazita?
+
-
Milbemicin oksim djeluje na crve u svim fazama, od larvi (uključujući L4 larve) do odraslih jedinki. Posebno dobro djeluje na uklanjanje mikrofilarije srčanih glista i mladih ankilostoma. Zavisi od vrste i može biti bolje koristiti kombinaciju tretmana.
P2: Koliko brzo milbemicin oksim prah počinje da utiče na nervne ćelije parazita nakon primene?
+
-
Jedinjenje dostiže svoj najviši nivo u tkivima 4 do 8 sati nakon uzimanja na usta. Čim se dostigne ovaj vrhunac, nervne ćelije kod parazita počinju da se oštećuju. Unutar 48 do 72 sata u kliničkim uvjetima mogu se vidjeti efekti poput uklanjanja mikrofilarija i manjeg opterećenja grinja.
P3: Zašto se milbemicin oksim prah smatra sigurnijim od starijih antiparazitnih lijekova za osjetljive pasmine pasa?
+
-
Pasmine koje imaju osobinu gena MDR1 manje su sposobne da izvuku neke lijekove iz svog mozga i kičmene moždine. Milbemicin oksim ne prolazi dobro kroz krvno{2}}moždanu barijeru i nema mnogo interakcije sa hloridnim kanalima kod sisara. To znači da ima veći terapeutski sigurnosni prozor od starijih jedinjenja klase avermektina{4}}.
Partner sa Bloomtechz - vašim pouzdanim dobavljačem Milbemycin Oxime u prahu
Mi u Bloomtechzu prodajemo farmaceutski-milbemicin oksim u prahu. Naša prerada je GMP-certificirana i zasnovana na više od 12 godina iskustva u organskoj sintezi. Naša fabrika ima odobrenja od US-FDA, EU-GMP, PMDA i CFDA, što znači da svaka serija ispunjava najstrože međunarodne standarde. Možemo vam pomoći s vašim projektom od laboratorijske skale do masovne proizvodnje, bilo da vam je potreban API prah, prilagođene-dozirane tablete ili OEM formulacije. Naši R&D i QA timovi su tu za vas. Kao pravi dobavljačmilbemicin oksim u prahu, imamo kupce u SAD, Japanu, Nemačkoj, Australiji i drugim mestima. Odmah stupite u kontakt sa Bloomtechz-om da vidite kako se naš kvalitet, tačnost i pouzdanost razlikuju.
Pošaljite nam poruku naSales@bloomtechz.com.
Reference
1. Cully, DF, Vassilatis, DK, Liu, KK, Paress, PS, Van der Ploeg, LH, Schaeffer, JM, & Arena, JP (1994). Kloniranje avermektin{17}}osjetljivog na glutamat- kloridnog kanala iz Caenorhabditis elegans. Nature, 371(6499), 707–711.
2. Geary, TG, Sims, SM, Thomas, EM, Vanover, L., Davis, JP, Winterrowd, CA, & Thompson, DP (1993). Haemonchus contortus: ivermektin{16}}indukovana paraliza ždrijela. Eksperimentalna parazitologija, 77(1), 88–96.
3. Prichard, RK, Ménez, C., & Lespine, A. (2012). Moksidektin i avermektini: krvno srodstvo, ali ne i identitet. Međunarodni časopis za parazitologiju: Droge i otpornost na lekove, 2, 134–153.
4. Wolstenholme, AJ, & Rogers, AT (2005). Glutamat-hloridni kanali i način djelovanja avermektin/milbemicin anthelmintika. Parasitology, 131 (Dodatak), S85–S95.
5. Campbell, WC (Ed.). (1989). Ivermektin i Abamektin. Springer{8}}Verlag.
6. Lespine, A., Ménez, C., Bourguinat, C., & Prichard, RK (2012). P-glikoproteini i drugi transporteri multirezistencije na lijekove u farmakologiji anthelmintika: Izgledi za poništavanje anthelmintičke rezistencije-zavisne od transporta. Međunarodni časopis za parazitologiju: Droge i otpornost na lekove, 2, 58–75.