Tesamorelinsastoji se od 44 aminokiselinske sekvence faktora oslobađanja humanog hormona rasta (GRF). 3-heksenoil je vezan za N-terminalni ostatak svog tirozina. Molekularna formula je C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7), CAS 901758-09-6 i CAS 218949-48-5, sa relativnom molekulskom težinom (slobodna baza) od 5135,9. Analozi su novi faktor oslobađanja hormona rasta koji ne samo da može obnoviti normalno lučenje hormona rasta u tijelu, već i smanjiti povećanje visceralnog masnog tkiva (PDV), poboljšati abnormalnosti lipida u krvi i kvalitetu života, te održati dinamičku ravnotežu glukoze u tijelu. Lijek je odobren od strane američke Uprave za hranu i lijekove u novembru 2010. godine za liječenje sindroma poremećaja metabolizma masti povezanog s HIV-om. Imamo tesamorelin peptid na prodaju, ali treba napomenuti da su proizvodi koje pruža Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. samo za laboratorijsku upotrebu.
Naši proizvodi
Tesamorelin COA
Metoda za pročišćavanje tečnom hromatografijom visoke performanse reverzne faze uključuje sljedeće korake:
1) Timorelin gruba koža dobijena sintezom čvrste faze je otopljena u dejonizovanoj vodi, a stacionarna faza je kolona silika gela obrnute-faze sa silika gelom vezanim tetraalkil silanom, silika gelom vezanim za oktaalkil silanom ili silika gelom vezanim na oktadecil, a dvofazna buferna faza je trifaetil mobilna faza, a trifaetil mobilna faza otopina je faza A, a hromatogram čisti acetonitril je faza B, a gradijentno eluiranje se izvodi da bi se prikupio kožni rastvor ciljnog pika
2) Dobijeni rastvor se koncentriše vakuumskim rotacionim isparavanjem, a koncentrirani rastvor je rezervisan za pripravnost
3) Koristite smolu za izmjenjivanje anjona za zamjenu i pretvaranje u rashladno sredstvo
4) Konačni rastvor kortizona visoke -rastvore se koncentriše i suši{2}}liofiliziranjem, rotiranjem i ponovnim isparavanjem kako bi se dobio praškasti gotov proizvod.
Ova metoda je pogodna za industrijsko prečišćavanje temorelina. Ne samo da može dobiti rafiniranu kožu sa čistoćom većom od 98,0%, već i proizvoditi u serijama kako bi zadovoljio zahtjeve visoke čistoće, visokog prinosa, niske cijene i visoke efikasnosti.
Metoda sinteze
|
|
|
|
|
Peptidna smola A je pripremljena uzastopnim spajanjem Fmoc-Leu-OH i drugih zaštitnih aminokiselina sa smolom kao nosačem po redu temorelina
Potpuni zaštitni fragment B1-Bn (n je cijeli broj koji zadovoljava 2 Manji ili jednak n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
Peptidna smola A je sukcesivno spojena sa punim-zaštitnim fragmentom B1-Bn i trans-heksaenskom kiselinom na čvrstoj fazi kako bi se dobila temorelinska peptidna smola
Piroliza temorelin peptidne smole da bi se dobio sirovi peptid. Metoda za pripremu temorelina je jednostavna za rukovanje, niska cijena, jednostavna za prečišćavanje i visok prinos
Istorija istraživanja se fokusira na lečenje poremećaja metabolizma masti povezanih sa HIV-om (virusom humane imunodeficijencije). Ispod su neke ključne tačke o istoriji istraživanja:
1. Preliminarni nalazi
U populaciji pacijenata inficiranih HIV-om-, neki lijekovi mogu uzrokovati poremećeni metabolizam masti tokom liječenja, posebno prekomjerno nakupljanje masti na trbuhu. Ova promjena ne utječe samo na fizički izgled pacijenata, već je povezana i s povećanim rizikom od metaboličkih abnormalnosti i kardiovaskularnih bolesti. Stoga je potraga za lijekovima koji mogu efikasno liječiti ovaj poremećaj metabolizma masti postala važan smjer istraživanja.
2. Studija mehanizma djelovanja
Regulacija oslobađanja hormona rasta (GH) u tijelu oponašajući i pojačavajući djelovanje hormona koji oslobađa ljudski hormon rasta (GHRH). Hormon rasta igra ključnu ulogu u regulaciji rasta, sinteze i metabolizma tjelesnih tkiva, a stimulira lučenje hormona rasta vezivanjem za GHRH receptor u hipofizi, čime se povećava nivo GH u tijelu. Ovo otkriće pruža teorijsku osnovu za liječenje poremećaja metabolizma lipida povezanih s HIV-om-Tesamorelin.
3. Kliničke studije
Na osnovu mehanizma djelovanja, istraživači su proveli nekoliko kliničkih ispitivanja kako bi procijenili njegovu efikasnost u liječenju dislipidemije povezane s HIV-om{0}}. Ove studije su pokazale da tretman značajno smanjuje nakupljanje trbušne masti i da je efikasan u poboljšanju simptoma gubitka masti kod pacijenata. To može imati pozitivan utjecaj na psihičko i fizičko zdravlje pacijenata.
4. Odobrenje FDA
Na osnovu pozitivnih rezultata ovih kliničkih studija, 2010. godine (Tesamorelin acetat sol, trgovačko ime Egrifta) je odobren od strane US Food and Drug Administration (FDA) za liječenje poremećaja metabolizma masti povezanih s HIV-. Ovo je bio prvi lijek koji je FDA odobrila za liječenje poremećaja metabolizma lipida.
Ukratko, istorijaTesamorelinistraživanje je jedno od otkrivanja potencijalnih terapijskih efekata, dubinskog istraživanja mehanizama djelovanja, potvrđivanja efikasnosti kroz klinička ispitivanja i konačno odobrenja od strane regulatora. Uspjeh ovog procesa ne samo da pruža novu terapijsku opciju za HIV-inficirane pacijente, već nudi i nove ideje za liječenje drugih poremećaja povezanih s poremećajima metabolizma masti.
|
|
|
|
Tesamorelin inhibira GSK-3 i smanjuje fosforilaciju tau proteina putem IGF-1
Tesamorelin je vještački sintetizirani analog faktora oslobađanja hormona rasta (GHRH) koji može stimulirati lučenje hormona rasta (GH) iz prednje hipofize, čime utiče na nivo insulina-poput faktora rasta-1 (IGF-1). Posljednjih godina, istraživanja su otkrila da Tesamorelin može regulirati fosforilaciju tau proteina putem signalnih puteva povezanih s IGF-1, donoseći novu nadu za liječenje neurodegenerativnih bolesti.
Karakteristike GSK-3 i njegov odnos sa fosforilacijom tau proteina
Struktura i enzimske karakteristike GSK-3
Glikogen sintaza kinaza-3 (GSK-3) je serin/treonin protein kinaza koja je široko prisutna u ćelijama. GSK-3 ima jedinstvene strukturne karakteristike i njegovu aktivnost reguliše više faktora. U mirovanju, GSK-3 ima određenu bazalnu aktivnost, a njegova aktivnost se dodatno pojačava kada se aktivira uzvodnim signalima. GSK-3 ima širok spektar supstrata i može fosforilirati različite proteine, učestvujući u različitim signalnim putevima i fiziološkim procesima unutar ćelija.
Fosforilacija tau proteina pomoću GSK-3
Tau protein je protein povezan s mikrotubulama koji uglavnom učestvuje u sklapanju i stabilnosti mikrotubula u neuronima. Postoji više mjesta fosforilacije na tau proteinu, a GSK-3 je jedna od glavnih kinaza koje kataliziraju fosforilaciju tau proteina. GSK-3 može specifično prepoznati i fosforilirati specifične serinske i treoninske ostatke tau proteina, kao što su Ser396, Thr231, itd. Prekomjerna fosforilacija tau proteina može dovesti do smanjenja njegove sposobnosti vezivanja za mikrotubule, narušavanja strukture mikrotubula, što zauzvrat utječe na normalnu neuronsku funkciju transporta materijala.
Uloga GSK-3 u neurodegenerativnim bolestima
U neurodegenerativnim bolestima kao što je AD, aktivnost GSK-3 je abnormalno povećana, što je usko povezano s prekomjernom fosforilacijom tau proteina i formiranjem neurofibrilarnih čvorova. Istraživanja su pokazala da inhibicija aktivnosti GSK-3 može smanjiti nivo fosforilacije tau proteina, poboljšati patološke promjene neurona i odgoditi napredovanje bolesti. Stoga je GSK-3 postao jedna od važnih meta za liječenje neurodegenerativnih bolesti.
Mehanizam Tesamorelina koji stimulira lučenje IGF-1
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur
Interakcija između tesamorelina i GHRH receptora
Tesamorelin, kao GHRH analog, može se specifično vezati za GHRH receptore na površini ćelija prednje hipofize. Ovo vezivanje ima visok afinitet i specifičnost, slično interakciji između prirodnog GHRH i receptora. Kada se Tesamorelin veže za GHRH receptor, izaziva konformacionu promjenu u receptoru, aktivirajući signalni put povezan s G proteinom unutar ćelije.
Aktivacija intracelularnih signalnih puteva
Nakon što se Tesamorelin veže za GHRH receptore, aktivirani G protein dalje aktivira adenilat ciklazu (AC), što dovodi do povećanja intracelularnog cikličkog adenozin monofosfata (cAMP). CAMP, kao drugi glasnik, aktivira protein kinazu A (PKA). PKA može fosforilirati različite nizvodne ciljne proteine, uključujući faktore transkripcije, čime promoviše transkripciju i ekspresiju GH gena, što na kraju dovodi do povećanja lučenja GH.
Indukcija sinteze IGF-1 pomoću GH
GH izlučen u krvotok djeluje na tkiva kao što je jetra, aktivirajući JAK-STAT signalni put unutar ćelija jetre kako bi promovirao transkripciju i ekspresiju IGF-1 gena. Nakon vezivanja za GH receptore na površini ćelija jetre, GH aktivira JAK kinaze povezane s receptorima, koje dalje fosforilišu STAT proteine. Fosforilirani STAT proteini formiraju dimere, ulaze u jezgro, vezuju se za promotorski region IGF-1 gena i iniciraju sintezu i sekreciju IGF-1.
IGF-1 inhibira signalni put aktivnosti GSK-3
Aktivacija IGF-1 receptora
Nakon što se IGF-1 izluči u krvotok, on se vezuje za IGF-1 receptor (IGF-1R) na površini ciljnih ćelija. IGF-1R je receptor tirozin kinaze. Kada se IGF-1 veže za receptor, izaziva konformacionu promjenu i aktivira aktivnost tirozin kinaze receptora. Aktivirani IGF-1R samofosforilira i fosforilira nizvodne signalne molekule, kao što su proteini supstrata inzulinskog receptora (IRS).
Aktivacija PI3K Akt signalnog puta
Fosforilovani IRS proteini mogu regrutovati i aktivirati fosfatidilinozitol 3-kinazu (PI3K). PI3K katalizira stvaranje fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfata (PIP3) iz fosfatidilinozitol-4,5-difosfata (PIP2) na ćelijskoj membrani. PIP3, kao drugi glasnik, može regrutovati protein kinazu B (Akt) na ćelijsku membranu i aktivirati je. Aktivirani Akt je ključni molekul koji inhibira aktivnost GSK-3.
Akt-ov inhibitorni efekat na GSK-3
Akt može direktno fosforilizovati specifične serinske ostatke (kao što je Ser9) GSK-3, a aktivnost fosforiliranog GSK-3 je inhibirana. Ovaj inhibitorni efekat sprečava GSK-3 da fosforilira supstrate kao što je tau protein, čime se smanjuju abnormalni nivoi fosforilacije tau proteina.
Efekat inhibicije aktivnosti GSK-3 na nivoe fosforilacije tau proteina
Eksperimentalna istraživanja in vitro
Eksperimenti sa ćelijama in vitro, istraživači su izložili neuronske ćelije okruženju Tesamorelina ili IGF-1, a zatim izmerili nivo fosforilacije tau proteina. Rezultati su pokazali da je nakon tretmana Tesamorelinom i IGF-1 aktivnost GSK-3 u neuronskim ćelijama značajno smanjena, a nivoi fosforilacije tau proteina na višestrukim mjestima fosforilacije također su značajno smanjeni. Ovo ukazuje da Tesamorelin inhibira aktivnost GSK-3 putem signalnog puta IGF-1-Akt, efektivno smanjujući fosforilaciju tau proteina.
Eksperimentalna istraživanja na životinjama
U životinjskim modelima, kao što su transgeni AD mišji modeli, nakon tretmana s Tesamorelinom, nivoi IGF-1 u mišjem moždanom tkivu su se povećali, aktivnost GSK-3 je inhibirana, a nivoi fosforilacije tau proteina smanjeni. Istovremeno, poboljšana je kognitivna funkcija miševa i smanjeno oštećenje neurona. Ovi eksperimentalni rezultati na životinjama dodatno potvrđuju efikasnost Tesamorelinovog mehanizma inhibicije GSK-3 i smanjenja fosforilacije tau proteina putem IGF-1 in vivo.
FAQ
1. Pitanje: Da li Tesamorelin ima potencijalne primjene za nakupljanje visceralne masti koja nije vezana za-HIV-? Koji su trenutni podaci?
Odgovor: Iako je Tesamorelin trenutno odobren samo od strane FDA za liječenje nakupljanja visceralne masti povezane s HIV-om, postoje male- studije koje istražuju njegove efekte na druge uzroke visceralne gojaznosti (kao što je metabolički sindrom, ne-nealkoholna masna bolest jetre). Preliminarni podaci sugeriraju da također može smanjiti visceralnu masnoću i poboljšati osjetljivost na inzulin, ali dugoročna-efikasnost i sigurnost nisu prepoznate od strane nadležnih institucija. Vrijedi napomenuti da se njegov mehanizam djelovanja (analog hormona rasta-oslobađajućeg hormona) teoretski primjenjuje na bilo koji uzrok prekomjernog nakupljanja visceralne masti, ali se to smatra "ne-upotrebom" i trošak liječenja je izuzetno visok (do preko 30.000 USD godišnje), što ograničava širenje povezanih istraživanja.
2. P: Postoje li neki posebni zahtjevi za mjesto ubrizgavanja Tesamorelina? Zašto se u kliničkoj praksi preporučuje abdominalna injekcija?
O: Klinička preporuka je ubrizgavanje pod kožu abdomena (izbjegavajući područje od 5 centimetara oko pupka), a to nije slučajan izbor. Rane farmakokinetičke studije su otkrile da je u poređenju sa injekcijom u bedro ili ruku, apsorpcija lijeka stabilnija, a učestalost lokalnih nuspojava (kao što su crvenilo, oteklina i stvrdnuće) nešto niža. Ovo može biti povezano sa opskrbom krvlju i karakteristikama gustine tkiva potkožne masti u abdomenu. Osim toga, mjesto ubrizgavanja treba rotirati kako bi se izbjegla pothranjenost masti (atrofija ili hiperplazija), što je posebno važno za HIV pacijente sa abnormalnom distribucijom masti.
3. P: Hoće li dugotrajna-upotreba Tesamorelina utjecati na ritam lučenja vlastitog hormona rasta (GH) ili će dovesti do inhibicije povratnih informacija?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 godina).
4. Pitanje: Koji su specifični izazovi u sintezi tesamorelina i čistoći polipeptida? Zašto je razvoj generičkih lijekova teži?
Odgovor: Tesamorelin je sintetički peptid koji se sastoji od 44 aminokiseline. Njegova proizvodnja nailazi na dvije rijetke poteškoće:
Problem stabilnosti: Peptidni lanac je sklon oksidaciji ili hidrolizi, posebno tirozin na 1. poziciji i amidni C- terminal na 44. poziciji. Ovo zahtijeva izuzetno stroge uslove za proizvodne procese (kao što su čvrsta-sinteza, prečišćavanje i sušenje zamrzavanjem{5}}).
Rizik od imunogenosti: Čak i manje greške sekvence ili nečistoće (kao što su skraćeni peptidi) mogu pokrenuti proizvodnju antitela, potencijalno neutrališući endogeni GHRH ili smanjujući efikasnost. Originalni lijek kontrolira sadržaj nečistoća<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
Popularni tagovi: tesamorelin cas 218949-48-5, dobavljači, proizvođači, fabrika, veleprodaja, kupovina, cijena, rasuti, prodaja