6-O-benzilgvanin(BG) je važna hemijska supstanca, koja je bela praškasta čvrsta supstanca sa relativno stabilnom kristalnom strukturom. Molekularna formula je C12H11N5O, a CAS broj je 19916-73-5. Ima određenu rastvorljivost u metanolu, sa rastvorljivošću od 20 mg/mL. Osim toga, rastvorljiv je u DMF-u (N,N-dimetilformamid), ali nerastvorljiv u vodi. Ima široku primenu u oblasti medicine i biohemije. To je analog gvanina i inhibitor enzima za popravku DNK O6 alkil gvanin DNK alkil transferaze (MGMT/AGT). Kao AGT supstrat, njegova benzil grupa se prenosi na cisteinski ostatak AGT-a, nepovratno inaktivirajući AGT i sprječavajući popravak DNK. Može inducirati apoptozu tumorskih ćelija i ima antitumorsko djelovanje.
|
|
|
|
Hemijska formula |
C12H11N5O |
|
Tačna masa |
241.10 |
|
Molecular Weight |
241.25 |
|
m/z |
241.10 (100.0%), 242.10 (13.0%), 242.09 (1.8%) |
|
Elementalna analiza |
C, 59.74; H, 4.60; N, 29.03; O, 6.63 |
Postoje različite metode za sintezu6-O-benzilgvanin, a različiti sintetički putevi imaju različite prednosti i nedostatke. Odabir odgovarajuće metode sinteze zahtijeva razmatranje faktora kao što su dostupnost sirovina, blagost reakcionih uslova, čistoća i prinos proizvoda. Ovaj članak će predstaviti nekoliko uobičajenih metoda za sintezu O-6-benzilguanina i pružiti detaljno objašnjenje njihovih mehanizama i koraka sinteze.
vrste CNC obrade
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur adipisicing elit.
Metoda sinteze
1.1 Sirovine i reagensi
2-amino-6-kloropurin (ACP)
trietilendiamin (DABCO)
Benzil alkohol
Natrijum hidrid
Katalizatori (kao što su katalizatori faznog transfera)
1.2 Koraci sinteze
(1)
Reakcija 2-amino-6-kloropurina sa trietilendiaminom za stvaranje DABCO purinskog intermedijera. Ovaj korak reakcije se obično izvodi u bezvodnim uvjetima kako bi se izbjegao utjecaj vlage na reakciju.
(2)
Izvršiti nukleofilnu supstitucijsku reakciju između DABCO purinskog intermedijera i benzil alkohola pod katalizom natrijum hidrida da bi se dobio O-6-benzilguanin. Ovaj korak reakcije obično zahtijeva zagrijavanje kako bi se promovirao napredak reakcije, dok se kontrolira vrijeme reakcije i temperatura kako bi se izbjeglo stvaranje nusproizvoda.
1.3 Mehanizam sinteze
Mehanizam ove metode sinteze uglavnom uključuje reakcije nukleofilne supstitucije. U prvom koraku, trietilendiamin djeluje kao baza za uklanjanje atoma klora 2-amino-6-kloropurina, stvarajući intermedijer DABCO purina. U drugom koraku, hidroksilna grupa benzil alkohola djeluje kao nukleofil za napad na atom dušika u DABCO purinskom intermedijeru, stvarajući O-6-benzilgvanin i odgovarajuću odlazeću grupu.
1.4 Prečišćavanje proizvoda
Nakon što je reakcija završena, sirovi proizvod se dobija kroz korake kao što su filtracija, pranje i sušenje. Zatim je sirovi proizvod pročišćen metodama kao što su kolonska hromatografija i rekristalizacija da bi se dobio O-6-benzilgvanin visoke - čistoće.
2.1 Sirovine i reagensi
6-hlorguanin
Benzil alkohol
Katalizatori (kao što su katalizatori faznog transfera)
Alkalije (kao što je natrijum hidroksid)
2.2 Koraci sinteze
(1)
Reakcija 6-hlorogvanina sa benzil alkoholom u prisustvu katalizatora i baze da bi se dobio O-6-benzilgvanin. Ovaj korak reakcije obično se mora provesti pod uvjetima zagrijavanja i miješanja kako bi se unaprijedio napredak reakcije.
(2)
Nakon što je reakcija završena, sirovi proizvod se dobija kroz korake kao što su filtracija, pranje i sušenje. Zatim je sirovi proizvod pročišćen metodama kao što su kolonska hromatografija i rekristalizacija da bi se dobio O-6-benzilgvanin visoke - čistoće.
2.3 Mehanizam sinteze
Mehanizam ove metode sinteze uglavnom uključuje reakcije supstitucije. U reakciji, hidroksilna grupa benzil alkohola djeluje kao nukleofil za napad na atom klora u 6-hlorogvaninu, stvarajući O-6-benzilgvanin i odgovarajuću odlazeću grupu. Prisustvo katalizatora i baza može ubrzati reakciju i povećati prinos proizvoda.
2.4 Prečišćavanje proizvoda
Slično gornjoj metodi, pročišćavanje sirovog proizvoda je potrebno nakon završetka reakcije. O-6-benzilgvanin visoke čistoće može se dobiti metodama kao što su kolonska hromatografija i rekristalizacija.
Pored dvije uobičajene metode sinteze spomenute gore, postoje i druge metode za sintezu O-6-benzilgvanina. Na primjer, O-6-benzilgvanin se može sintetizirati reakcijom supstitucije između 6-klorogvanina i benzil bromida u prisustvu baze, ili prvo pretvaranjem 6-klorogvanina u odgovarajući alkohol ili aldehid, a zatim kondenzacijom s benzil halogenidima. Svaka od ovih metoda ima svoje prednosti i nedostatke, a specifičan izbor treba biti izbalansiran na osnovu eksperimentalnih uvjeta i zahtjeva.
Arhitektonsko projektovanje i planiranje cepteur sint occaecat cupidatat proident, zauzeo celu moju dušu, kao ova slatka prolećna jutra u kojima uživam celom svojom...Arhitektonsko projektovanje i planiranje cepteur sint occaecat cupidatat proident, zauzeo celu moju dušu, kao u ovim slatkim jutrima proleća u kojima uživam celo proleće u kojima uživam adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt labore et dolore magna aliqua. it enim ad minim veniam.
Arhitektonsko projektovanje i planiranje cepteur sint occaecat cupidatat proident, zauzeo celu moju dušu, kao ova slatka prolećna jutra u kojima uživam celom svojom...Arhitektonsko projektovanje i planiranje cepteur sint occaecat cupidatat proident, zauzeo celu moju dušu, kao u ovim slatkim jutrima proleća u kojima uživam celo proleće u kojima uživam adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt labore et dolore magna aliqua. it enim ad minim veniam.
Poređenje i izbor metoda sinteze
Različite metode sinteze O-6-benzilgvanina imaju različite prednosti i nedostatke. Na primjer, metoda sinteze koja koristi 2-amino-6-kloropurin kao sirovinu ima prednosti lake dostupnosti sirovina i blagih uvjeta reakcije, ali može zahtijevati složenije korake prečišćavanja. Metoda sinteze koja koristi 6-hlorguanin kao sirovinu može imati veće prinose i jednostavnije korake prečišćavanja, ali dobijanje sirovine može biti relativno teško.
Prilikom odabira metode sinteze potrebno je uzeti u obzir sljedeće faktore:
Laka dostupnost sirovina:
Odabir metoda sinteze sa lako dostupnim i jeftinim sirovinama-može smanjiti troškove proizvodnje i poboljšati ekonomske koristi.
01
Uslovi blage reakcije:
Odabir metode sinteze s blagim i lako kontroliranim uvjetima reakcije može smanjiti stvaranje nusproizvoda-i poboljšati čistoću proizvoda.
02
Prinos i čistoća proizvoda:
Odabir metode sinteze s visokim prinosom i dobrom čistoćom može poboljšati kvalitetu i tržišnu konkurentnost proizvoda.
03
Složenost koraka sinteze:
Odabir metode sinteze sa jednostavnim i lakim koracima sinteze može poboljšati efikasnost proizvodnje i smanjiti troškove proizvodnje.
04
Uzimajući u obzir gore navedene faktore, odgovarajuća metoda sinteze za6-O-benzilgvaninmogu se odabrati na osnovu stvarnih potreba.
-Dubinska disekcija molekularnog mehanizma
Osnovni molekularni mehanizam: nepovratna inaktivacija MGMT, blokiranje popravke DNK
Konkurencija supstrata i kovalentna modifikacija
6-O-benzilgvanin(O6BG), kao analog gvanina, kompetitivno se vezuje za enzim za popravku DNK MGMT (O6-alkilgvanin DNK alkiltransferaza) oponašajući strukturu mesta oštećenja DNK (O6-alkilgvanin).
Ključna reakcija: Benzilna grupa O6BG se prenosi na cisteinski ostatak (Cys145) MGMT-a, formirajući kovalentnu vezu, što rezultira ireverzibilnom inaktivacijom enzima.
Kinetika enzima: Ova reakcija je jedan katalitički proces, a svaki molekul MGMT može inaktivirati samo jedan molekul O6BG, što rezultira "suicidalnom inhibicijom".
Blokiranje puta popravke DNK
MGMT je jedini enzim u ćeliji koji direktno popravlja oštećenje O6-alkilgvanina. Njegova inaktivacija dovodi do:
Akumulacija oštećenja alkilirajućih agenasa: kao što je temozolomid (TMZ), lijekovi za kemoterapiju induciraju O6-metilguanin koji se ne može popraviti, što dovodi do neusklađenosti DNK (uparivanje s timinom).
Zaustavljanje ćelijskog ciklusa: oštećenje DNK aktivira signalni put p53, izazivajući zaustavljanje ćelijskog ciklusa (G2/M faza) ili apoptozu.
Sintetički smrtonosni efekat: kod tumora sa nedostatkom MGMT-O6BG u kombinaciji sa agensima za alkilaciju može selektivno ubiti ćelije raka, dok su normalne ćelije manje pogođene zbog niže ekspresije MGMT.
Multi-Višedimenzionalna validacija antitumorske aktivnosti
Eksperimentalni podaci in vitro
Osjetljivost ćelijske linije: L3.6pl ćelije raka pankreasa pokazuju apoptozu -zavisnu od doze na O6BG (50 ug/mL, 48 sati), sa IC50 od 50 ug/mL.
Regulacija ekspresije proteina:
Donja{0}}regulacija: MGMT, proteini ćelijskog ciklusa B1/B2/A, p53, Ki-67 (marker proliferacije);
Up{0}}regulacija: p21 (protein inhibitor ćelijskog ciklusa), citokrom C, kaspaza-9 (protein za izvršavanje apoptoze);
Razgradnja: PARP1 (protein za popravku DNK).
Inhibicija nivoa transkripcije: O6BG značajno smanjuje ekspresiju mRNA MGMT, blokirajući njegovu sintezu.
In vivo životinjski modeli
Model ksenotransplantata karcinoma pankreasa: Mužjacima golih miševa intraperitonealno je injiciran O6BG (100 ug) u kombinaciji sa gemcitabinom (100 mg/kg) dnevno. Nakon 35 dana, srednji volumen i težina tumora su značajno smanjeni.
Efekat senzibilizacije kemoterapije: O6BG povećava osjetljivost ćelija raka pankreasa na gemcitabin za 3 puta, mehanizam koji uključuje inhibiciju popravke DNK posredovane MGMT-.
Pretkliničke studije
Model neuroblastoma: O6BG pojačava anti-tumorsko djelovanje TMZ + irinotekana, produžavajući preživljavanje.
Preokretanje rezistencije: Inhibicijom MGMT, O6BG prevazilazi otpornost tumorskih ćelija na alkilirajuće agense, vraćajući efikasnost hemoterapije.
-Dubinska analiza molekularne strukture i farmakodinamičkog odnosa
Strukturna osnova
Hemijska formula: C12H11N5O, molekulska težina 241,25;
Ključne grupe: benzoiloksi (-OCH2Ph) kao oponašalac alkilirajućeg agensa, 2-aminopurinski kostur koji pruža strukturu nalik DNK bazi.
Rastvorljivost: 48 mg/mL u DMSO, 12 mg/mL u etanolu, nerastvorljivo u vodi, zahteva pripremu matičnog rastvora organskog rastvarača.
Odnos strukturnih aktivnosti (SAR)
Neophodnost benzil modifikacije: Hidrofobnost benzil grupe povećava afinitet vezivanja za aktivno mesto MGMT, drugi supstituenti (kao što je metil) značajno smanjuju inhibitornu aktivnost.
Zahtjevi za rigidnost purinskog prstena: Zadržavanje purinske strukture je ključ za održavanje inhibitorne aktivnosti MGMT, otvaranje ili zamjena prstena dovodi do gubitka aktivnosti.
Izgledi i izazovi kliničke primjene Proširenje indikacija
Indikacije Proširenje
Kombinirana kemoterapija: O6BG je ušao u klinička ispitivanja kako bi poboljšao efikasnost TMZ protiv glioblastoma i melanoma.
Ciljana terapija: Razvio komplet za detekciju metilacije promotora MGMT za identifikaciju O6BG-osjetljivih populacija.
Mehanizmi otpora
Prekomjerna ekspresija MGMT: Neki tumori obnavljaju aktivnost MGMT kroz amplifikaciju gena ili epigenetsku regulaciju, što zahtijeva kombinaciju sa epigenetskim inhibitorima (npr. inhibitorima DNMT).
Putevi kompenzacijske popravke: Kompenzacijski efekti popravke ekscizijom nukleotida (NER) ili popravke neslaganja (MMR) mogu umanjiti efikasnost O6BG.
Optimizacija sigurnosti
Upravljanje toksičnošću: O6BG je pokazao dobru podnošljivost u studijama na životinjama, ali je potrebno praćenje mogućih nuspojava kao što je supresija koštane srži.
Sistemi isporuke: Tehnologije inkapsulacije nanočestica ili lipozoma mogu poboljšati ciljanje O6BG i smanjiti sistemsko izlaganje.
neželjena reakcija
Iako O6-BG ima potencijal da poboljša efikasnost kemoterapije, njegova upotreba može uzrokovati višestruke sistemske nuspojave, uglavnom uključujući sljedeće aspekte:
Hematološka toksičnost
Može povećati toksičnost alkilirajućih sredstava za koštanu srž, što dovodi do smanjenja bijelih krvnih stanica i trombocita. Na primjer, kada se koristi u kombinaciji s temozolomidom, pacijenti mogu iskusiti neutropeniju (učestalost od približno 30% -50%) i trombocitopeniju (približno 20% -40%), a u teškim slučajevima može biti potrebno odgođeno liječenje ili prilagođavanje doze. Dugotrajna upotreba može izazvati anemiju zbog inhibicije proizvodnje crvenih krvnih zrnaca, koja se manifestuje kao umor i vrtoglavica, te je potrebno redovno praćenje nivoa hemoglobina. Inaktivacija MGMT-a dovodi do poremećaja popravke oštećenja DNK, a alkilirajući agensi dalje oštećuju DNK hematopoetskih matičnih ćelija, uzrokujući apoptozu ćelije ili zaustavljanje diobe.
Odgovor probavnog sistema
Mučnina i povraćanje: često se viđaju u kombinovanim režimima hemoterapije, sa stopom incidencije od oko 40% -60%, mogu biti povezani sa stimulacijom gastrointestinalne sluznice ili centralnog nervnog sistema lekovima.
Abnormalna funkcija jetre: mali broj pacijenata može imati povišene razine transaminaza (ALT/AST ↑), što ukazuje na oštećenje ćelija jetre i zahtijeva redovno praćenje funkcije jetre.
Mehanizam: Alkilaciona sredstva direktno oštećuju ćelije gastrointestinalne sluzokože; Povećano metaboličko opterećenje jetre dovodi do stresa u ćelijama jetre.
Neurotoksičnost
Simptomi centralnog nervnog sistema: uključujući glavobolju, vrtoglavicu i pospanost (sa stopom incidencije od oko 10% -20%), što može biti povezano s prodiranjem lijeka kroz krvno-moždanu barijeru ili akumulacijom metabolita.
Periferna neuropatija: Dugotrajna upotreba može uzrokovati utrnulost i trnce u rukama i stopalima (sa niskom incidencom od oko 5% -10%), a treba obratiti pažnju na abnormalnu funkciju nervnog provodenja.
Mehanizam: Inhibicija popravke oštećenja DNK dovodi do apoptoze neuronskih ćelija; Direktna toksičnost lijekova ili metabolita na neuralno tkivo.
Alergijska reakcija
Kožna alergija: manifestuje se osipom, svrabom (učestalost oko 5% -15%), au težim slučajevima može doći do urtikarije ili eksfolijativnog dermatitisa.
Sistemska alergija: U rijetkim slučajevima može uzrokovati respiratorni distres, angioedem ili anafilaktički šok (incidencija<1%), requiring immediate discontinuation of medication and emergency treatment.
Mehanizam: Lijek djeluje kao hapten i vezuje se za proteine u tijelu kako bi formirao potpuni antigen, pokrećući IgE posredovanu reakciju preosjetljivosti tipa I.
Popularni tagovi: 6-o-benzylguanine cas 19916-73-5, dobavljači, proizvođači, fabrika, veleprodaja, kupovina, cijena, rasuti, na prodaju