Mikofenolna kiselina CAS 24280-93-1

mikofenolna kiselinaje bioaktivni spoj koji se nakon esterifikacije može koristiti u medicini. On igra ključnu ulogu u de novo putu sinteze purina kao nekompetitivni reverzibilni inhibitor inozin monofosfat dehidrogenaze (IMPDH). Prvobitno razvijen kao lijek prekursor za mofetilmikofenolat kako bi se poboljšala njegova oralna bioraspoloživost. Mikofenolat mofetil, sada poznatiji kao mikofenolat mofetil (MMF), je estarski oblik mikofenolat mofetil i široko se koristi u kliničkoj praksi.

Primjena u području transplantacije organa jedna je od njegovih najvažnijih primjena. Nakon transplantacije organa, strani organi koji ne pripadaju izvornim tkivima ljudskog tijela mogu stimulirati imunološki sistem i uzrokovati lokalnu upalu, što dovodi do reakcija odbacivanja. Inhibicijom proliferacije i aktivnosti T i B ćelija, smanjuje se napad imunog sistema, efikasno sprečavajući reakcije odbacivanja.

(2) Transplantacija srca, pluća, jetre i drugih organa: Pored transplantacije bubrega, široko se koristi i za postoperativnu imunosupresivnu terapiju srca, pluća, jetre i drugih organa. Također može smanjiti reakcije odbacivanja i poboljšati stopu preživljavanja presađenih organa. Ne samo da se može koristiti za imunosupresivnu terapiju nakon transplantacije organa, već se može koristiti i za liječenje raznih autoimunih bolesti. Ove bolesti se obično manifestiraju kao hronične bolesti koje zahtijevaju-dugotrajno liječenje i liječenje.

(2) Sjogrenov sindrom: Sjogrenov sindrom je kronična inflamatorna autoimuna bolest koja uglavnom uključuje egzokrine žlijezde, posebno pljuvačne i suzne žlijezde. Može efikasno poboljšati neugodne simptome kao što su suha usta i oči kod pacijenata suzbijanjem abnormalnog napada imunološkog sistema na egzokrine žlijezde i smanjenjem upale žlijezda i nepovratnih oštećenja.

(3) Reumatoidni artritis: Može se koristiti i kao pomoćni tretman za reumatoidni artritis, hroničnu autoimunu bolest koju karakteriše upala zglobova. Poboljšava kvalitet života pacijenata specifično inhibirajući abnormalnu proliferaciju i aktivnost T i B ćelija, čime se smanjuje upala zglobova, otok i oštećenje tkiva, te odgađa napredovanje zglobnih lezija.

(4) Druge autoimune bolesti: Pored gore navedenih-bolesti, može se koristiti i za liječenje raznih drugih autoimunih bolesti, kao što su pemphigus vulgaris, refraktorni sistemski eritematozni lupus, imunoglobulinska A nefropatija, vaskulitis malih krvnih žila i psorijaza. Liječenje ovih hroničnih autoimunih bolesti obično zahtijeva dugotrajno-redovno uzimanje lijekova, a potrebno je pažljivo praćenje promjena stanja pacijenta i mogućih neželjenih reakcija tokom perioda liječenja kako bi se doza prilagodila na vrijeme. Osim imunosupresivnih efekata, ima i -efekte širokog spektra kao što su antivirusni, antifungalni, antibakterijski i antikancerogeni efekti. Ove karakteristike ga čine potencijalno vrijednim za liječenje raznih bolesti.

(2) Antifungalni učinak: Također ima određeni inhibitorni učinak na neke patogene gljive i može se koristiti kao pomoć u liječenju infekcija uzrokovanih ovim gljivama. Međutim, treba napomenuti da je njegovo antigljivično djelovanje relativno slabo, te ga je obično potrebno kombinirati s drugim visokoefikasnim antifungalnim lijekovima da bi se postigao željeni terapeutski efekat.

(3) Antibakterijski efekat: Takođe ima određeni inhibitorni efekat na mali broj specifičnih bakterija, ali je njegov antibakterijski spektar relativno uzak i nije efikasan protiv većine patogenih bakterija. Stoga se u kliničkom liječenju bakterijskih infekcija obično koristi kao lijek za pomoćnu terapiju kako bi pomogao u poboljšanju terapijskog učinka.

(4) Efekat protiv raka: Posljednjih godina relevantna istraživanja su otkrila da ima potencijalnu primjenu u liječenju određenih vrsta tumora. Ispoljava anti-učinke protiv karcinoma specifično inhibirajući abnormalnu proliferaciju i aktivnost tumorskih ćelija, i indukujući apoptozu tumorskih ćelija. Međutim, što se tiče njegovog specifičnog obima primjene, optimalne doze i stvarnog terapijskog efekta u liječenju tumora, i dalje su potrebna daljnja-dubina istraživanja i klinička istraživanja.

Upijati

Metabolizirati

MPA se metabolizira pomoću uridin difosfat glukoziltransferaze (UGT) u neaktivni mikofenolat glukuronid (MPAG). Jetra je najaktivniji organ za UGT i glavno mjesto za metabolizam MPA.

Bullingham et al. otkrili su da je unutar 1 sata nakon uzimanja lijeka koncentracija MPAG-a u plazmi bila niža od koncentracije MPA u isto vrijeme, ali je kasnije bila nekoliko puta veća. Prosječan MPAGt1/2 sličan je MPA, dok je ukupni MPAGAUC četiri do pet puta veći od MPA, i shodno tome, njegova prosječna stopa klirensa iz plazme je četiri do pet puta niža od MPA.

Krajem 1990-ih, Shipkova et al. izolovao dva druga metabolita MPA iz krvi primaoca transplantata: acil glukonsku kiselinu mikofenične kiseline (AcMPAG) i fenil glukonsku kiselinu mikofenične kiseline (MPAG1s). MPAG1 nemaju inhibitorni efekat na IMPDH i ne učestvuju u imunološkim odgovorima; In vitro eksperimenti su pokazali da AcMPAG može inhibirati rekombinantni humani IMPDH tipa II (rh IMPDH-II) i potisnuti proliferaciju limfocita (3,4). S druge strane, AcMPAG se može kovalentno vezati za proteine ​​plazme i druge makromolekule, što se smatra njihovim imunološkim i toksičnim mehanizmom.

Enterohepatična cirkulacija

Protein 2 povezan sa višestrukom rezistencijom (MRP2) eksprimiran je na površini ćelija jetre, a njegova funkcija je izlučivanje endogenih konjugata i metabolita lijeka u žuč. Kobayashi et al. potvrdili su da se izlučivanje žuči MPAG-a oslanja na MRP2 da bi se završilo. Slobodni MPA (fMPA) je takođe supstrat za MRP2, ali izgleda da MRP2 preferira MPAG od MPA. Kada žuč uđe u tanko crevo, MPAG se pod dejstvom mikroorganizama razgrađuje u MPA i reapsorbuje u sistemsku cirkulaciju.

Ovaj proces je poznat kao enterohepatična cirkulacija (EHC) MPA, koji pokazuje drugi maksimum (manji od prvog vrha) koji se pojavljuje 6-12 sati nakon primjene na krivulji vremena lijeka. Potvrđeno je da EHC može povećati MPA-AUC u prosjeku za 37%. Istraživanja su pokazala da MPAEHC efekat značajno utiče na in vivo metabolizam MMF-a. Faktori koji utječu na lučenje i izlučivanje žuči u tijelu, kao što su kolitis, dijareja i antibiotici, mogu promijeniti funkciju crijevne apsorpcije i/ili broj crijevne mikrobiote, što sve može uzrokovati značajne promjene u in vivo metabolizmu MMF-a.

Eliminisati

MPAG se izlučuje i izlučuje u urinu kroz bubrežne tubule. Oralna primjena radioaktivno označenog MMF-a može u potpunosti oporaviti primijenjenu dozu, pri čemu se 93% javlja u urinu i 6% u izmetu. Većina se izlučuje urinom u obliku MPAG-a, a vrlo male količine se izlučuju urinom u obliku MPA.

Shaw et al. vjeruju da tri faktora reguliraju stopu klirensa MPA: (1) UGT u jetri i gastrointestinalnom traktu; (2)MPA{3}}EHC; (3) stepen disocijacije MPA. Faktori koji mogu uzrokovati značajne promjene u stopi klirensa MPA ili su povezani s njom uključuju akutnu ili kroničnu bubrežnu insuficijenciju, istodobne imunosupresive kao što su CsA i kortikosteroidi, i vrijeme nakon transplantacije. Drugi mogući faktor su rasne razlike.

Free MPA

Stopa vezivanja odmikofenolna kiselinana albumin je oko 97%, a fMPA pacijenata sa stabilnom transplantacijom čini 1-3% ukupnog MPA. Inhibicija IMPDH i inhibicija proliferacije limfocita stimulirane mitogenom zavise od koncentracije fMPA. Karakteristike vezivanja za albumin i faktore pacijenta mogu značajno promijeniti fMPA i AUC fMPA.

Shaw et al. vjeruju da mjerenje koncentracije slobodnog MPA i ukupne koncentracije MPA može pomoći u mjerenju izloženosti MPA, a sljedeći faktori mogu značajno smanjiti stopu vezivanja MPA za albumin: (1) pacijenti sa ranom bubrežnom disfunkcijom nakon transplantacije bubrega; (2) Pacijenti sa hroničnim zatajenjem bubrega; (3) rani postoperativni pacijenti nakon transplantacije jetre; (4) Pacijenti sa niskim albuminom i/ili visokim bilirubinom. U studiji o pedijatrijskoj transplantaciji bubrega, otkriveno je da je AUC fMPA važan faktor koji uzrokuje nuspojave povezane s MMF-om, s povećanim rizikom od leukopenije ili infekcije kada je doza veća od 0,4 mg/L.

Mikofenolna kiselina (MPA) je prirodni proizvod sa značajnom farmakološkom aktivnošću, prvobitno izoliran iz gljiva. Kao imunosupresiv, široko se koristi u terapiji protiv odbacivanja nakon transplantacije organa, a također pokazuje različite biološke aktivnosti kao što su antivirusno, anti-tumorsko i anti- djelovanje. Otkriće MPA može se pratiti do kasnog 19. stoljeća, kada su naučnici počeli proučavati metabolite gljiva. Godine 1893. talijanski naučnik Bartolomeo Gosio prvi je izolirao supstancu s antibakterijskim djelovanjem iz podloge za uzgoj penicillium gljiva dok je proučavao.

Gosio je otkrio da supstanca može inhibirati rast Bacillus anthracis, ali zbog ograničenja u analitičkim tehnikama u to vrijeme, nije mogao u potpunosti identificirati njegovu kemijsku strukturu. Kasnije je potvrđeno da je ova supstanca MPA, ali zbog toga što Gosiovo istraživanje nije bilo široko rasprostranjeno, pravi otkrivači MPA obično se smatraju kasnijim istraživačima. Početkom 20. vijeka, razvojem mikrobiologije i organske hemije, naučnici su počeli sistematski proučavati metabolite gljivica.

Godine 1913. američki naučnici Alsberg i Black izolovali su kiselu supstancu iz medijuma kulture Penicillium stolonifera i nazvali je "mikofenolna kiselina", što znači "fenolna kiselina koju proizvode gljive". Preliminarno su opisali njegova antibakterijska svojstva, ali njihova precizna struktura još nije utvrđena. Identifikacija hemijske strukture MPA prošla je dug proces. Tokom 1940-ih i 1950-ih, sa razvojem hromatografske tehnologije i spektroskopske analize (kao što su ultraljubičasta, infracrvena i nuklearna magnetna rezonanca), naučnici su bili u mogućnosti da preciznije analiziraju strukture složenih prirodnih proizvoda.