Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. je jedan od najiskusnijih proizvođača i dobavljača imatiniba cas 152459-95-5 u Kini. Dobrodošli u veleprodaju visokokvalitetnog imatiniba cas 152459-95-5 za prodaju ovdje iz naše tvornice. Dostupne su dobre usluge i razumne cijene.
Imatinib, također poznat kao mezilat, je inhibitor protein kinaze male molekule, posebno inhibitor tirozin kinaze, koji ima sposobnost da blokira jednu ili više protein kinaza. To je bijeli kristalni prah, CAS 152459-95-5, molekulska formula C29H31N7O, dok je hemijska formula mezilata C30H35N7O4S, što je oblik njegove metansulfonatne soli. I in vitro i in vivo, snažno inhibira aktivnost ABL tirozin kinaze, posebno potiskujući ekspresiju ABL i proliferaciju BCR-ABL ćelija.
|
|
|
|
Hemijska formula |
C29H31N7O |
|
Tačna masa |
493 |
|
Molecular Weight |
494 |
|
m/z |
493 (100.0%), 494 (31.4%), 495 (2.7%), 494 (2.6%), 495 (2.0%) |
|
Elementalna analiza |
C, 70.56; H, 6.33; N, 19.86; O, 3.24 |
Osim toga, može inhibirati tirozin kinaze receptora faktora rasta (PDGF) i faktora matičnih ćelija (SCF) koji potiču iz trombocita, čime potiskuje biohemijske reakcije posredovane ovim faktorima. Ima efekte i funkcije inhibicije tirozin kinaze, inhibicije proliferacije stanica, inhibicije rasta tumora, produžavanja preživljavanja i poboljšanja kvalitete života pacijenata. Može blokirati ključne korake u signalnom putu, čime inhibira ćelijsku proliferaciju. Inhibiranje proliferacije ćelija ometanjem aktivnosti regulatornih faktora ćelijskog ciklusa radi postizanja terapijskih ciljeva. Krajnji lijek ovog proizvoda može selektivno inhibirati funkciju specifičnih proteina, čime se kontrolira rast tumorskih stanica. Ovaj proizvod je samo za laboratorijsku upotrebu i strogo je zabranjen u bilo koje druge svrhe.
Imatinib, također poznat kao imatinb mezilat, važan je anti-lijek protiv tumora koji igra ključnu ulogu u liječenju leukemije. Kao novi inhibitor protein tirozin kinaze, može specifično blokirati transdukciju signala u ćelijama leukemije, čime se postižu terapijski ciljevi.
CML je rak koji utječe na stvaranje krvnih stanica koštane srži, karakteriziran abnormalnim povećanjem bijelih krvnih stanica u koštanoj srži. To je uobičajeno korišten prvi-liječenje za CML, uglavnom inhibiranjem aktivnosti tirozin kinaze BCR-ABL fuzijskog proteina.
BCR-ABL fuzioni protein proizvodi abnormalnosti Philadelphia hromozoma i igra ključnu ulogu u patogenezi CML-a. Imatinb se može vezati za domen BCR-ABL kinaze, blokirati njegovu aktivnost tirozin kinaze, spriječiti trajnu aktivaciju transdukcije signala i tako inhibirati rast i diobu malignih ćelija.
U liječenju pozitivne akutne limfoblastne leukemije (ALL)
Ima i određene terapeutske efekte. Posebno za refraktorne SVE pacijente koji nose specifične fuzione gene, kao što je RCSD1-ABL1 fuzioni gen, imatinb može inhibirati aktivnost BCR-ABL kinaze, smanjiti proliferaciju i preživljavanje pozitivnih ALL stanica, čime se poboljšava napredovanje bolesti i prognoza pacijenata.
Postoje izvještaji o slučajevima koji pokazuju da upotreba imatinb monoterapije može pružiti djelomično olakšanje pacijentima sa refraktornim ALL-om, stvarajući mogućnosti za naknadno liječenje. Osim toga, imatinb se također može koristiti u kombinaciji s drugim metodama liječenja, kao što je himerna antigen receptorska T-ćelijska terapija (CAR-T), kako bi se poboljšala terapijska efikasnost.
Takođe ima određenu aplikativne vrijednosti. GIST je tumor koji potiče iz mezenhimalnog tkiva gastrointestinalnog trakta, a imatinb se može koristiti kao prvi-lijek za liječenje GIST-a. Smanjuje proliferaciju i preživljavanje tumorskih ćelija inhibiranjem aktivnosti dvije tirozin kinaze, KIT i PDGFRA, čime se kontrolira veličina tumora i odgađa napredovanje bolesti. Imatinb je efikasna opcija liječenja za maligne GIST pacijente koji se ne mogu podvrgnuti kirurškoj resekciji ili su već razvili udaljene metastaze.
Međutim, vrijedi napomenuti da imatinb također može uzrokovati neke nuspojave u liječenju leukemije. Uobičajene nuspojave uključuju mučninu, povraćanje, dijareju, osip, umor, itd. Osim toga, imatinb može uzrokovati supresiju koštane srži, što dovodi do smanjenja bijelih krvnih zrnaca i trombocita. Stoga je pre upotrebe imatinba preporučljivo konsultovati lekara i pridržavati se njegovih uputstava za lekove. Istovremeno, pacijenti moraju biti podvrgnuti redovnom hematološkom, molekularnom i citogenetskom praćenju kako bi se na vrijeme procijenila efikasnost liječenja i otkrile potencijalne nuspojave.
Osim toga, uz-dubinsko istraživanje leukemije i njenog liječenja, primjena imatinb-a se stalno širi i optimizira. Na primjer, naučnici razvijaju nove inhibitore tirozin kinaze (TKI) kako bi prevladali rezistenciju na imatinb i optimizirali efikasnost liječenja. U isto vrijeme, kombinovana upotreba različitih tipova TKI-a ili drugih lijekova protiv karcinoma može također poboljšati efikasnost liječenja i odgoditi pojavu rezistencije na lijekove. Osim toga, postupno postaju moguće personalizirane strategije liječenja. Analizom spektra mutacije gena pacijenta i karakteristika metabolizma lijekova, liječnici mogu prilagoditi najprikladniji plan liječenja za svakog pacijenta.
Primjena kod Dermatofibrosarcoma Protuberans (DFSP)
Imatinib je važan ciljani lijek za liječenje dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP). Njegove osnovne indikacije uključuju pacijente s neoperabilnim, rekurentnim ili metastatskim DFSP-om, posebno one koji nisu podobni za operaciju zbog velike veličine tumora, invazije kritičnih struktura ili visokog rizika od estetskih ili funkcionalnih oštećenja. Kliničke studije su pokazale da liječenje imatinibom u dnevnoj dozi od 400-800 mg može postići djelomični odgovor tumora ili stabilizaciju bolesti kod nekih pacijenata, bez značajne razlike u djelotvornosti između dvije razine doze.
Osim toga, može se koristiti kao neoadjuvantna terapija preoperativno kako bi se smanjio volumen tumora, čime se stvaraju kirurške mogućnosti za pacijente koji su u početku bili neresektabilni. Treba napomenuti da se imatinib mora koristiti pod nadzorom ljekara, a nuspojave treba pratiti tokom liječenja. Njegova upotreba značajno je poboljšala prognozu pacijenata sa uznapredovalim DFSP-om i postala je ključni terapijski modalitet izvan operacije.
Imatinib, također poznat kao Gleevec, je važan anti-lijek protiv tumora koji se prvenstveno koristi za liječenje hronične mijeloične leukemije (CML) i određenih tipova akutne limfoblastne leukemije (ALL). Komercijalni put sinteze uključuje više složenih hemijskih koraka. Slijedi detaljan pregled koraka sinteze, ali zbog ograničenja prostora, specifične kemijske jednadžbe će pružiti samo ilustracije ključnih koraka.
Pregled rute komercijalne sinteze Gleeveca
Sinteza gleeveka obično počinje od specifičnih početnih materijala, prolazi kroz sintezu i transformaciju više međuproizvoda i na kraju dobiva ciljni proizvod. Slijedi kratak opis tipičnog puta sinteze i njegovih ključnih koraka:
► Izbor polaznih materijala i preliminarne reakcije
Dijagram hemijskih jednadžbi (uzimajući acetilaceton kao primjer):
4-metil-3-nitroanilin+acetilaceton+baza katalizirani → derivati nitroanilina
Početni materijali:
Uobičajeni polazni materijali uključuju 4-metil-3-nitroanilin, 3-acetilpiridin, N, N-dimetilformamid formaldehid, itd. Različiti putevi sinteze mogu odabrati različite početne materijale.
Preliminarna reakcija:
Uzimajući 4-metil-3-nitroanilin kao primjer, on može prvo proći reakciju kondenzacije i reagirati s odgovarajućim karbonilnim jedinjenjima (kao što je acetilaceton) kako bi se generirali derivati nitroanilina. Ovaj korak može uključivati alkalnu katalizu, kao što je korištenje kalijevog karbonata ili natrijum hidroksida.
► Reakcija redukcije
Dijagram hemijskih jednadžbi: derivat nitroanilina + željezo u prahu/HCl + redukcija → derivat amino anilina
Cilj:
Reducirati nitro u amino, što je jedan od ključnih koraka u sintezi Gleeveca.
Uslovi reakcije:
Obično se izvodi u prisustvu metalnih katalizatora kao što su željezni prah, kalaj hlorid ili platinasti ugljik, koristeći kiseli ili alkalni medij.
► Reakcija prstena
Dijagram hemijskih jednačina (uzimajući hipotetički međuprodukt kao primjer): derivat aminoanilina + odgovarajuće karbonilno jedinjenje + ciklizacija → intermedijer pirimidinskog prstena
svrha:
Za formiranje pirimidinskog prstena, koji je središnji dio molekularne strukture Gleeveca.
Uslovi reakcije:
Obično je potrebno zagrijavanje i odgovarajući katalizatori kao što su sumporna kiselina ili fosforna kiselina.
► Reakcija acilacije
Dijagram hemijskih jednadžbi: intermedijer pirimidinskog prstena+acil hlorid+bazna kataliza → međuprodukt acilacije
Cilj:
Uvesti acil grupe na pirimidinski prsten u pripremi za naredne reakcije.
Uslovi reakcije:
Koristite acil hlorid ili anhidrid u alkalnim uslovima.
► Reakcije kondenzacije i supstitucije
Šematski prikaz hemijske jednadžbe: acilacijski intermedijer+N-metilpiperazin+kondenzacija/supstitucija → Gleevec skelet
Cilj:
Za kondenzaciju aciliranih intermedijara sa jedinjenjima amina kao što je N-metilpiperazin i izvođenje reakcija supstitucije na odgovarajućim pozicijama kako bi se formirala skeletna struktura Gleeveca.
Uslovi reakcije:
Obično zagrijan u rastvaraču, može biti potreban katalizator.
► Reakcija stvaranja soli
Dijagram hemijskih jednadžbi: Gleevec skelet+metansulfonska kiselina+tvorba soli → Gleevec metansulfonat
Cilj:
Pretvoriti skeletnu strukturu Gleeveca u njegov metansulfonatni oblik, odnosno Gleevec metansulfonat, koji je klinički korišten oblik.
Uslovi reakcije:
Izvodi se kiselo{0}}baznom reakcijom u prisustvu metansulfonske kiseline.
Metoda sintezeimatinib.
Metoda sinteze koristi 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-aminofenil] benzamid kao sirovinu i dodatak cijanamida da bi se dobio međuprodukt 4-hidroksimetil{3-guanidimetil{3-guanidimetil{3-guanidimetil{3-24}}N (II). Intermedijer (II) je kondenzovan sa 3-(3-dimetilaminopropinil) piridinom da bi se dobio intermedijer 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamid (III). Intermedijer (III) reaguje sa supstituisanim benzensulfonil hloridom da bi se dobio intermedijer 4-[supstituisani benzensulfonil metil]-N-[4-metil-3-[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamid. Konačno, intermedijer (IV) reaguje sa metil piperazinom da bi se dobio Gleevec (V). Ovaj put ima jednostavan proces, blage uslove, visoku čistoću proizvoda, visok prinos, nisku cijenu i pogodan je za industrijsku proizvodnju
Detaljni koraci i hemijske jednadžbe za sintezu Gleeveca
Sirovi materijal: 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-aminofenil] benzamid
Reagens: monocijanamid
Uslov: Obično se odgovarajuća količina kiseline (kao što je hlorovodonična kiselina) dodaje kao katalizator u vodeni rastvor i zagreva na odgovarajuću temperaturu (kao što je 60-80 stepeni C) za reakciju.
Opis reakcije: U ovom koraku, amino grupa 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-aminofenil] benzamida prolazi kroz reakciju adicije sa cijanidnom grupom cijanamida, formirajući gvanidinsku grupu.
Hemijska jednadžba:
4-Hidroksimetil-N-[4-metil-3-aminofenil] benzamid+melamin → 4-hidroksimetil-N-(3-gvanidino-4-metilfenil) benzamid+voda
Sirovi materijal: 4-Hidroksimetil-N-(3-Gvanidino-4-metilfenil) benzamid (Intermedijer II)
Reagens: 3-(3-dimetilamino-alil) piridin
Uslov: Dodajte odgovarajuću bazu (kao što je trietilamin) kao katalizator u inertnom rastvaraču (kao što je N, N-dimetilformamid DMF) i zagrijte reakciju pod refluksom.
Opis reakcije: Gvanidinska grupa intermedijera II prolazi kroz reakciju kondenzacije sa alil grupom 3-(3-dimetilamino-alil) piridina da bi se formirao pirimidinski prsten.
Hemijska jednačina: 4-hidroksimetil-N-(3-gvanidino-4-metilfenil) benzamid+3-(3-dimetilaminopropinil) piridin → 4-hidroksimetil-N-[4-mimetil-3-piridin]-(2-piridin]-3-piridin fenil] benzamid+nusproizvod
Napomena: nusproizvodi ovdje mogu uključivati dimetilamin, vodu, itd., u zavisnosti od uslova reakcije i izbora katalizatora.
Sirovi materijal: 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamid (intermedijer III)
Reagens: supstituirani benzensulfonil hlorid (kao što je 4-klorobenzensulfonil hlorid)
Uvjet: Dodajte odgovarajuću količinu baze (kao što je trietilamin ili piridin) kao agensa za vezivanje kiseline u inertnom otapalu (kao što je dihlorometan), kontrolirajte temperaturu reakcije u kupelji sa ledenom soli i postepeno povećavajte temperaturu na sobnu temperaturu ili malo višu.
Opis reakcije: Hidroksimetil grupa intermedijera III prolazi kroz reakciju supstitucije sa sulfonil hloridnom grupom supstituisanog benzensulfonil hlorida, formirajući metil sulfonatnu grupu.
Hemijska jednačina: 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamid + supstituirani benzensulfonil hlorid → 4-[sulfonska kiselina benzetil metil estar]-N-[4-metil-3-[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamid + hlorid
Sirovi materijal: 4-[supstituisani metil ester benzensulfonske kiseline]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamid (intermedijer IV)
Reagens: metilpiperazin
Uvjet: Zagrijati i refluksirati reakciju u odgovarajućem rastvaraču (kao što je etanol ili izopropanol), uz dodavanje male količine kiseline (kao što je hlorovodonična kiselina) za katalizu.
Opis reakcije: Grupa metil estra sulfonske kiseline intermedijara IV hidrolizira se u kiselim uvjetima da bi se formirala grupa sulfonske kiseline, koja zatim prolazi kroz reakciju formiranja soli s amino grupom metil piperazina da bi se dobio Gleevec.
Hemijska jednadžba: 4-[supstituirani benzensulfonat metil ester]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridin)-2-pirimidin] amino] fenil] benzamid+metilpiperazin+kiseli katalizator → Gleevec-proizvod+metal
Prednosti odImatinibSynthesis Method
Blagi uslovi reakcije
Tokom čitavog procesa sinteze, većina reakcija se odvija u relativno blagim uslovima, kao što je sobna temperatura do umerenog temperaturnog opsega, bez potrebe za ekstremno visokim temperaturama ili uslovima visokog pritiska. Ovo nije samo korisno za kontrolu procesa reakcije i smanjenje stvaranja nusproizvoda-, već također pomaže u zaštiti stabilnosti reaktanata i međuproizvoda.
Proizvodi visoke čistoće
Kroz precizne korake sinteze i odgovarajuće metode prečišćavanja kao što su kristalizacija, rekristalizacija, kolonska hromatografija, itd., mogu se dobiti proizvodi visoke -čistoće. Proizvodi visoke čistoće ključni su za efikasnost i sigurnost lijekova.
Fleksibilnost
Ova sintetička ruta ima određeni stepen fleksibilnosti i može se na odgovarajući način prilagoditi prema potražnji tržišta i obima proizvodnje. Na primjer, Gleevec derivati s različitim supstituentima mogu se sintetizirati promjenom tipa supstituiranog benzensulfonil hlorida kako bi se zadovoljile različite terapeutske potrebe.
Farmakološki efekti:
Ovaj proizvod je derivat fenilalanina i pripada novom inhibitoru tirozin kinaze. Oko 95% pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) je pozitivno na pH hromozom, što znači da je onkogen ABL na hromozomu 9 ektopičan u odnosu na segment onkogena na hromozomu 22 koji se zove region klasterisanja tačke prekida (BCR). Dva gena se rekombinuju kako bi proizveli fuzioni protein p-210, koji ima veću aktivnost tirozin kinaze u poređenju sa normalnim C-ABL proteinom p-150 i može stimulirati proliferaciju leukocita, što dovodi do leukemije. Ovaj proizvod snažno inhibira aktivnost ABL tirozin kinaze i in vitro i in vivo, posebno potiskujući ekspresiju ABL i proliferaciju BCR-ABL ćelija, što ga čini pogodnim za liječenje CML. Osim toga, ovaj proizvod također može inhibirati tirozin kinaze receptora trombocitnog faktora rasta (PDGF) i faktora matičnih stanica (SCF), te može inhibirati biokemijske reakcije posredovane PDGF i SCF, ali ne utiče na prijenos signala drugih stimulativnih faktora kao što je epidermalni faktor rasta.
Interakcije lijekova
► Lijekovi koji mogu promijeniti koncentraciju Gleeveca u plazmi
Inhibitor CYP3A4: Nakon uzimanja jedne doze inhibitora ketokonazola (CYP3A4) kod zdravih subjekata, izloženost lijeku Gleevecu značajno se povećala (srednja maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i površina ispod Gleevecove krive (AUC) porasla je za 26% odnosno 40%). Nema iskustva sa istovremenom primjenom s drugim inhibitorima CYP3A4 kao što su itrakonazol, eritromicin i klaritromicin.
Induktor CYP3A4: Nakon što su zdravi dobrovoljci uzeli rifampicin, klirens Gleeveca se povećao za 3,8 puta (90% interval pouzdanosti=3.5-4.3 puta), ali su Cmax, AUC (0-24) i AUC (0-8) smanjeni za 54%, 68%, odnosno 74%. U kliničkim studijama je utvrđeno da istovremena primjena fenitoina dovodi do smanjenja koncentracije Gleeveca u plazmi, što rezultira smanjenom djelotvornošću. Slični rezultati su uočeni kod pacijenata sa malignim gliomom koji su liječeni enzimima izazvanim antiepileptičkim deusom (EIAE) kao što su karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfofenitoin, fenobarbital i fenobarbital. U poređenju s uzimanjem EIAED u različito vrijeme, AUC Gleeveca se smanjio na 73%. Drugi induktori CYP3A4 kao što su deksametazon, ketamin, fenobarbital itd. mogu imati slične probleme, tako da treba izbjegavati istovremenu primjenu Gleevec i CYP3A4 induktora. U dvije objavljene studije, kombinacija formulacija Gleeveca i ekstrakta gospine trave rezultirala je smanjenjem AUC proizvoda za 30-32%.
► Imatinibmezilat mijenja koncentraciju sljedećih lijekova u plazmi
Povećao je prosječne Cmax i AUC simvastatina (CYP3A4 supstrata) za 2 puta i 3,5 puta, respektivno. Treba napomenuti da Gleevec povećava koncentraciju u plazmi drugih lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A4, kao što su benzodiazepini, dihidropiridin, antagonisti kalcijumskih kanala i drugi inhibitori HMG CoA reduktaze. Stoga treba biti oprezan kada se istovremeno uzimaju i ovaj lijek i CYP3A4 supstrati sa uskim prozorima liječenja (kao što su ciklosporin i pembrozil).
U koncentracijama sličnim onima koje inhibiraju aktivnost CYP3A4, on također može inhibirati aktivnost CYP2D6 in vitro. Stoga, kada se uzima istovremeno sa Gleevec mezilatom, može povećati izloženost sistema supstratima CYP2D6. Iako nisu provedene posebne studije, preporučuje se oprez.
Takođe može inhibirati aktivnost CYP2C9 i CYP2C19 in vitro, a nakon uzimanja varfarina može se primijetiti produženo protrombinsko vrijeme. Stoga, kada započnete ili promijenite dozu liječenja Gleevec mezilatom, treba provesti kratkotrajno-nadzor protrombinskog vremena ako se koristi i dvostruki kumarin.
Inhibicijski efekat iGleeveca 400 mg dva puta dnevno na metabolizam metoprolola izazvan CYP2D6 je slab, sa povećanjem Cmax i AUC od približno 23% za metoprolol. Čini se da kombinacija Gleevec i CYP2D6 induktora kao što je metoprolol nema faktore rizika za interakcije lijekova i ne zahtijeva prilagođavanje doze.
FAQ
Kakva je prognoza za pacijente s imatinibom?
+
-
Među pacijentima u grupi sa imatinibom, procijenjena ukupna stopa preživljavanja nakon 10 godina bila je 83,3%. Približno polovina pacijenata (48,3%) koji su nasumično raspoređeni na imatinib završila je studijsko liječenje imatinibom, a 82,8% je imalo potpuni citogenetski odgovor.
Koliko dugo pacijenti uzimaju imatinib?
+
-
Kako bi se smanjio recidiv i poboljšao-dugoročno preživljavanje, predlažemo da pacijenti sa-rizičnim GIST-om primaju liječenje imatinibom zanajmanje 5 godina.
Šta treba izbjegavati kada uzimate imatinib?
+
-
Grejpfrut ili sok od grejpa mogu stupiti u interakciju s imatinibom; izbegavajte da ih jedete ili pijete tokom terapije imatinibom. Razgovarajte sa svojim zdravstvenim radnikom ili farmaceutom prije uzimanja novih lijekova ili suplemenata, ili prije nego što primite bilo koje vakcine. Pažljivo rukujte imatinibom.
Koliko je imatinib uspješan?
+
-
Među pacijentima u grupi sa imatinibom, procijenjena ukupna stopa preživljavanja nakon 10 godina bila je 83,3%. Približno polovina pacijenata (48,3%) koji su nasumično raspoređeni na imatinib završila je studijsko liječenje imatinibom, a 82,8% je imalo potpuni citogenetski odgovor.
Popularni tagovi: imatinib cas 152459-95-5, dobavljači, proizvođači, fabrika, veleprodaja, kupovina, cijena, rasuti, za prodaju