Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. je jedan od najiskusnijih proizvođača i dobavljača enklomifenskog praha u Kini. Dobrodošli u veleprodaju visokokvalitetnog enklomifena u prahu za prodaju ovdje iz naše tvornice. Dostupne su dobre usluge i razumne cijene.
Enklomifen prah, CAS broj: 15690-57-0, molekulska formula: C26H28ClNO, bijeli do gotovo bijeli kristalni prah, bez mirisa i ukusa. Lako se rastvara u hloroformu, slabo rastvorljiv u etanolu, skoro nerastvorljiv u vodi, stabilan na sobnoj temperaturi i pritisku, mora se čuvati dalje od svetlosti, zapečaćen i držati dalje od jakih oksidansa, jakih kiselina i jakih baza. Može se vezati za estrogenske receptore, spriječiti endogeni estradiol da se veže za njegove receptore, indirektno inhibirati sintezu i oslobađanje GnRH u hipotalamusu, čime se smanjuje lučenje FSH i LH u hipofizi, smanjujući proizvodnja androgena u jajnicima i snižavaju nivoi estrogena. To je trans izomer selektivnog modulatora estrogenskih receptora klomifena, koji je antiestrogen (AE). Uglavnom se koristi za liječenje ženske neplodnosti uzrokovane anovulacijom, lutealnom insuficijencijom, muškom neplodnošću uzrokovanom oligospermijom, itd. Može se koristiti i za liječenje neplodnosti uzrokovane niskim nivoom estrogena kod žena u postmenopauzi. Međutim, treba napomenuti da je ovaj proizvod samo za naučno-istraživačku upotrebu!
|
|
|
Enklomifen prah, kao nesteroidni modulator estrogenskih receptora, pripada klasi jedinjenja tristirena. Njegov oblik praha se široko koristi u farmaceutskim istraživanjima i kliničkom liječenju zbog lakoće skladištenja, transporta i obrade formulacije.
1. Liječenje anovulacijske neplodnosti
Enklomifen se kompetitivno vezuje za estrogenske receptore hipotalamusa, blokirajući negativnu povratnu spregu endogenog estrogena i promovišući lučenje folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i luteinizirajućeg hormona (LH) u prednjoj hipofizi, čime se stimulira razvoj folikula jajnika i ovulacija. Kliničke studije su pokazale da će oko 70% -80% žena nastaviti ovulaciju nakon upotrebe enrofloksacina, a 30% -40% će postići uspješnu trudnoću. Njegova tipična upotreba je oralna primjena počevši od 5. dana menstrualnog ciklusa, 50 mg dnevno tokom 5 uzastopnih dana; Ako ovulacija nije nastupila, doza se može postupno povećavati na 100 mg ili 150 mg dnevno, ali maksimalna doza za jedan ciklus liječenja ne smije prelaziti 150 mg.
U potpomognutim reproduktivnim tehnologijama kao što je prijenos embriona in vitro oplodnje (IVF-ET), enrofloksacin može inducirati sinhroni razvoj više folikula, poboljšati kvalitet i količinu jajnih ćelija, a time i povećati šanse za trudnoću. Njegov mehanizam djelovanja sličan je indukciji ovulacije prirodnog ciklusa, ali je potrebno strogo praćenje razvoja folikula kako bi se izbjegla pojava sindroma hiperstimulacije jajnika (OHSS).
3. Liječenje lutealne insuficijencije
Nedovoljna lutealna funkcija može dovesti do menstrualnih poremećaja, ponavljajućih pobačaja i drugih problema.Enklomifen prahmože indirektno poboljšati lutealnu funkciju, poboljšati receptivnost endometrija i pružiti povoljno okruženje za implantaciju embrija promicanjem razvoja folikula i ovulacije. Uobičajena klinička doza je 25-75 mg na dan, koja se primjenjuje oralno i prilagođava se prema individualnim reakcijama.
4. Regulišite menstrualni ciklus
Za žene s nepravilnim menstrualnim ciklusom, enrofloksacin može regulirati lučenje estrogena i progesterona utječući na funkciju hipotalamske hipofizne osovine jajnika, čime se vraća normalan menstrualni ciklus. Njegova upotreba je da se uzima oralno u određeno vrijeme svaki dan, kontinuirano nekoliko dana do nekoliko sedmica, a specifičan kurs liječenja je potrebno formulirati prema stanju pacijenta.
1. Liječenje muškog hipogonadizma
Enklomifen može stimulirati lučenje gonadotropina u prednjoj hipofizi, čime pospješuje lučenje testosterona intersticijalnim stanicama testisa i povećava razinu testosterona u muškom serumu. Kliničke studije su pokazale da enrofloksacin može značajno poboljšati nivo testosterona, koncentraciju sperme i pokretljivost kod muških pacijenata sa hipogonadizmom. Njegova učinkovitost je usporediva s egzogenom terapijom suplementacije testosteronom, ali izbjegava potencijalnu inhibiciju proizvodnje sperme uzrokovanu zamjenskom terapijom testosteronom.
2. Liječenje muške oligospermije
Za pacijente s oligospermijom, enrofloksacin može promovirati proizvodnju sperme, poboljšati količinu i kvalitet sperme. Njegov mehanizam djelovanja usko je povezan s povećanjem nivoa testosterona, jer je testosteron ključni hormon za proizvodnju sperme. Uobičajena doza u kliničkoj praksi je 25-50 mg dnevno, oralno, a tok liječenja je općenito 3-6 mjeseci.
3. Otkrivanje disfunkcije hipotalamske hipofizne gonadne osovine kod muškaraca
Enklomifen se može koristiti kao dijagnostički alat za procjenu funkcionalnog statusa muške hipotalamusne hipofizne gonadne osovine promatranjem promjena u serumskim razinama testosterona i gonadotropina nakon uzimanja lijekova. Ako se nivoi testosterona značajno povećaju nakon uzimanja lijekova, to ukazuje na normalnu funkciju hipotalamusa ili hipofize; Ako je odgovor spor, može doći do abnormalne funkcije osovine.
Enklomifen prah(CAS broj 15690-57-0) je selektivni modulator receptora estrogena koji se široko koristi u liječenju ženske anovulacijske neplodnosti i muške oligospermije. Njegova hemijska suština je derivat trans tristirena, sa molekulskom formulom C26H28ClNO, molekulskom težinom od 405,96 i tačkom topljenja od 149,0-150,5 stepeni C. Glavni izazov u sintezi enrofloksacina je da se kontroliše odnos i trans konfiguracija transoma. (enrofloksacin) ima farmakološku aktivnost, dok cis konfiguracija (žuklomifen) ima nižu aktivnost. U nastavku je sistematski razrađena metoda sinteze sa tri aspekta: klasični put sinteze, ključni koraci reakcije i optimizacija procesa.
Klasični put sinteze: dvostepena metoda koja vodi industrijsku proizvodnju
Industrijska sinteza enrofloksacina općenito usvaja metodu u dva- koraka "priprema mješavine cis trans izomera + hiralno odvajanje". Ovaj put koristi N,N-dietil-2-[4-(1,2-difenilvinil)fenoksi]etilamin hidrohlorid kao polazni materijal, generiše cis trans izomernu mešavinu reakcijom hlorisanja, a zatim je odvaja sa kiralnim reagensima da bi se dobili trans proizvodi visoke čistoće.
Mehanizam reakcije: Početni materijal podliježe - karbohlorinaciji pod djelovanjem N-hlorosukcinimida (NCS), što rezultira mješavinom kloriranih proizvoda koji sadrže cis (Z) i trans (E) konfiguracije. Reakcija se mora refluksovati u tamnim uslovima kako bi se sprečila foto-indukovana izomerizacija.
Tipičan proces: rastvoriti 59,8 g polaznog materijala (čistoća 92%) u 730 mL dihlorometana, dodati 20,35 g NCS i zagrejati do refluksa 6 sati. HPLC praćenje je pokazalo da je površina cis pika činila 24,50%, a površina trans pika 61,26% reakcionog rastvora. Tretman nakon - uključuje alkalno pranje (2% rastvor natrijum hidroksida), pranje vodom, pranje zasićenom slanom vodom i sušenje bezvodnim natrijum sulfatom. Nakon koncentriranja dobijeno je 50,0 g sirovog proizvoda (čistoća 85,76%, prinos 78,2%).
Optimizacija reakcionih uslova:
Izbor rastvarača:
Diklorometan je povoljan za reakciju refluksa na visokim{0}}temperaturama i naknadnu koncentraciju zbog svoje niske tačke ključanja (39,6 stepeni C) i inertnosti.
Doziranje reagensa za hlorisanje:
Molarni omjer NCS i sirovina treba precizno kontrolisati (oko 1,2:1), jer prevelike količine mogu dovesti do stvaranja -proizvoda (kao što su dihloro jedinjenja).
Kontrola temperature:
Temperatura refluksa (oko 40 stepeni C) može uravnotežiti brzinu reakcije i rizik izomerizacije, dok niska temperatura (<25 ° C) will significantly reduce yield.
Princip razdvajanja: Korišćenjem 1,1 '- BINOL fosfata za formiranje stabilnog kompleksa sa trans konfiguracijom, hiralno odvajanje se postiže odvajanjem kristala.
Tipičan proces:
Korak 1 cijepanje: Rastvorite 5,0 g cis trans smjese (68,3% cis, 29,8% trans) u n-propil eter/metanol (30mL/40mL), zagrijte do refluksa i dodajte 4,5g BINOL fosfata u serijama. Ohladiti prirodno na 25-30 stepeni C i mešati 8 sati. Ohladiti u ledenom kupatilu do 0 stepeni C radi kristalizacije i filtrirati da se dobije 2,1 g sirovog kompozita (čistoća 96,1%, prinos odvajanja 72,8%).
Korak 2 prečišćavanje: Rafinirati sirovi kompozit u vodi/etanolu (13 mL/16 mL), refluksirati i mutiti 5 sati, prirodno ohladiti, zatim precipitirati u ledenom kupatilu, filtrirati i osušiti da se dobije 1,7 g rafiniranog enrofloksacina (čistoća 99,5%).
Optimizacija Split efikasnosti:
Sistem rastvarača:
Mješoviti rastvarač n-propil etera i metanola može podesiti rastvorljivost kompleksa, a visok udio metanola može dovesti do koprecipitacije cis konfiguracije.
Temperatura kristalizacije:
Niska temperatura od 0 stepeni C može poboljšati čistoću kristalizacije kompozita, dok će kristalizacija na sobnoj temperaturi uvesti 10% -15% cis nečistoća.
Hiralno obnavljanje reagensa:
BINOL fosfat se može regenerisati zakiseljavanjem, sa stopom oporavka od preko 85%, smanjujući troškove proizvodnje.
Alternativni sintetički put: više-konstrukcija trans konfiguracije
Pored metode dva-koraka, istraživači su razvili rutu za direktnu konstrukciju trans konfiguracija kroz više-reakcije kako bi se smanjio broj koraka cijepanja. Tipične metode uključuju:
4-jodofenolni put
Koraci reakcije:
Jodizacija: 4-jodofenol reaguje sa sulfonil hloridom da bi se dobio 4-jodobenzen hlorid.
Eterifikacija: Williamsonova eterifikacija se dešava sa N, N-dietiletanolaminom u alkalnim uslovima (K ₂ CO3/DMF) da bi se dobio intermedijer A.
Spajanje: Intermedijer A prolazi kroz unakrsno spajanje sa benzofenonom pod katalizom nikla da bi se konstruisao stirenski okvir.
Kontrola izomerizacije: Podešavanjem omjera katalizatora (kao što je Pd (PPh3) ₄) prema ligandu, generiše se selektivna trans konfiguracija.
Prednosti: Može izbjeći stvaranje mješavine cis trans izomera, ali koraci su dugi (zahtevaju 4-5 koraka) i ukupan prinos je nizak (oko 40%).
Put 2-dietilaminohloroetan hidrohlorida
Koraci reakcije:
Priprema Grignardovog reagensa: 2-dietilaminohloroetan hidrohlorid reaguje sa magnezijumskim strugotinama da bi se formirao Grignardov reagens.
Dodatak karbonila: Reaguje sa 4-fluorobenzofenonom u bezvodnom THF-u da bi se formirao tercijarni alkoholni intermedijer.
Eliminacija dehidracijom: Dehidracija u kiselim uslovima (H ₂ SO ₄/toluen) za stvaranje dvostrukih veza.
Oblikovanje hloriranja: Selektivno hloriranje trans-mjesta korištenjem NCS-a za stvaranje enrofloksacina.
Izazov: Korak dehidracije može lako dovesti do cis trans izomerizacije, što zahtijeva strogu kontrolu temperature reakcije (<50 ° C) and time (<3 hours).
Optimizacija procesa i kontrola kvaliteta
Rafiniranje reakcionih uslova
Reakcija hloriranja: Količina korištenog NCS-a treba biti precizna na molarni omjer od 1,05:1. Prekomjerna upotreba može dovesti do stvaranja dihloro nusproizvoda-(kao što je 1,1-dihloros), što može uticati na čistoću.
Kristalizacija cijepanja: Količina korištenog BINOL fosfata trebala bi biti 1,2 puta veća od teorijske količine. Nedovoljna količina će rezultirati nepotpunim podjelom, dok će prevelika količina povećati poteškoće naknadne-obrade.
Obnavljanje rastvarača: rastvarači kao što su dihlorometan i n-propil eter mogu se povratiti destilacijom, sa stopom oporavka od preko 90%, smanjujući ekološke troškove.
Sistem kontrole kvaliteta
Ispitivanje čistoće: HPLC (C18 kolona, metanol/voda=70:30 kao mobilna faza) se koristi za praćenje odnosa cis trans izomera, a čistoća enrofloksacina treba da bude veća ili jednaka 99,0%.
Strukturna potvrda: Struktura je potvrđena pomoću ¹ H NMR (sa δ 7,2-7,8 ppm kao aromatičnih protona i δ 3,5-4,0 ppm kao etoksi protona) i ESI-MS (m/z 406,2 [M+H] ⁺).
Kontrola nečistoća: Fokusirajte se na praćenje dihlorida (manje ili jednako 0,5%), cis konfiguracija (manje ili jednako 1,0%) i ostataka rastvarača (dihlorometan manje od ili jednako 500ppm).
Slučaj industrijske proizvodnje
Theenklomifen prahproizvodnu liniju koju su zajednički razvili Shanghai Dude Pharmaceutical Technology Co., Ltd. i Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group usvaja proces u dva- koraka sa godišnjim proizvodnim kapacitetom od 500 kg. Njegove ključne tačke optimizacije uključuju:
Kontinuirana reakcija hloriranja:
Brzo miješanje NCS i sirovina postiže se kroz cijevni reaktor, smanjujući vrijeme reakcije na 4 sata i povećavajući prinos na 82%.
Poboljšanje procesa kristalizacije:
Usvojena je gradijentna kristalizacija hlađenja (od 30°C do 0°C, brzinom od 0,5°C/min), što je rezultiralo čistoćom kompozita od 98,5% i prinosom odvajanja od 75%.
Tretman otpadnih voda:
Alkalno isprana otpadna voda se zakiseli i istaloži (pH=2) kako bi se povratio natrijum hlorid, a supernatant se tretira adsorpcijom aktivnog uglja, sa stopom uklanjanja COD-a od 90%.
Budući pravci istraživanja
Enzimska rezolucija:
Istražite selektivnu hidrolizu cis trans izomera lipazama ili esterazama da biste postigli zelenu rezoluciju.
Hemija protoka:
Kontinuirana sinteza cis trans smjesa kroz mikroreaktore, smanjujući vrijeme reakcije i poboljšavajući sigurnost.
Pomoć iz računarske hemije:
koristeći DFT kalkulacije za predviđanje puteva reakcije i optimizaciju izbora reagenasa i katalizatora za hlorisanje.
Sinteza enrofloksacina zahtijeva ravnotežu između prinosa, čistoće i cijene, a metoda u dva-koraka je još uvijek glavni proces. U budućnosti, kroz tehnološke inovacije kao što su enzimska kataliza i hemija protoka, očekuje se postizanje efikasnije i ekološki prihvatljivije proizvodnje.
Popularni tagovi: enklomifen prah, dobavljači, proizvođači, fabrika, veleprodaja, kupovina, cijena, rasuti, za prodaju