Kabergolin prah, također poznat kao Dostinex (R), je bijela do gotovo bela praškasta supstanca. Tačka topljenja je između 102 i 104 stepena. Takođe je agonist dopaminskih receptora sa jakim, dugotrajnim-i selektivnim karakteristikama. Ima visok afinitet za D2 dopaminske receptore i djeluje tako što stimulira D2 dopaminske receptore, čime inhibira lučenje prolaktina od strane prednje hipofize i smanjuje nivoe prolaktina u krvi. Uglavnom se koristi za liječenje poremećaja povezanih s hiperprolaktinemijom, kao i za liječenje simptoma Parkinsonovog sindroma. Može se koristiti kao monoterapija za liječenje ranih simptoma ili kao pomoćni lijek za liječenje levodopom u kasnim stadijumima bolesti.
|
|
|
|
Hemijska formula |
C26H37N5O2 |
|
Tačna masa |
451.29 |
|
Molecular Weight |
451.62 |
|
m/z |
451.29(100.0%),452.30(28.1%),453.30(2.7%),452.29(1.8%),453.30(1.1%) |
|
Elementalna analiza |
C,69.15;H,8.26:N,15.51;O,7.09 |
Nerastvorljiv je u vodi, rastvorljiv u etanolu ili hloroformu i ima higroskopnost. Treba ga čuvati na 2-8 stepeni kako bi se izbjegao kontakt sa jakim oksidansima, jakim bazama, jakim redukcijskim agensima i jakim kiselinama koje mogu uzrokovati njegovo propadanje.
Kabergolin je derivat ergot alkaloida, koji djeluje kao agonist dopaminskih receptora dugog{0}} Njegov osnovni mehanizam djelovanja je da selektivno pobuđuje dopaminske D2 receptore, inhibira lučenje prolaktina u prednjoj hipofizi i ima slab ekscitatorni učinak na D1 receptore.
Oblast ljudske medicine: više-terapija od endokrinog do nervnog sistema
1. Hiperprolaktinemija i srodne bolesti
Osnovne indikacije:
Kabergolin prahje poželjan lijek za liječenje hiperprolaktinemije, posebno za pacijente s prolaktinomom hipofize. Značajno smanjuje nivoe prolaktina u serumu kontinuiranom stimulacijom D2 receptora, inhibirajući lučenje prolaktina do dvije sedmice. Klinički podaci pokazuju da se liječenjem može vratiti normalan nivo prolaktina kod 83% pacijenata i vratiti ciklus ovulacije kod 72%, što je mnogo bolje od tradicionalnog lijeka bromokriptin (52% i 58%). Za pacijente sa prolaktinomom, kabergolin ne samo da kontroliše lučenje hormona, već i smanjuje volumen tumora i pritisak na okolna tkiva.
Ublažavanje simptoma i oporavak reproduktivne funkcije:
Hiperprolaktinemija često dovodi do menstrualnih poremećaja, amenoreje, galaktoreje i neplodnosti kod žena, dok kod muškaraca dolazi do smanjenja libida, razvoja dojki i neplodnosti. Smanjenjem nivoa prolaktina, moguće je efikasno ublažiti simptome kao što su osetljivost dojki i galaktoreja, te vratiti menstrualni ciklus i reproduktivnu funkciju. Na primjer, u studiji provedenoj u Prvoj bolnici grada Shijiazhuang, smanjenje nivoa prolaktina u serumu kod pacijenata liječenih kabergolinom 1, 3 i 6 mjeseci nakon liječenja bilo je značajno veće nego kod pacijenata liječenih bromokriptinom, a stopa uspješnosti trudnoće bila je veća.
Dugoročni zdravstveni menadžment:
Dugotrajna hiperprolaktinemija može inhibirati lučenje hormona i dovesti do osteoporoze. Podešavanje nivoa hormona može pomoći u prevenciji osteoporoze i poboljšati-dugoročnu prognozu za pacijente. Tokom perioda liječenja potrebno je redovno praćenje nivoa prolaktina i promjena u adenomima hipofize, obično uz slikovne preglede koji se obavljaju svake 2-3 godine. Asimptomatski pacijenti mogu imati produžene intervale praćenja.
2. Parkinsonova bolest i poremećaji kretanja
Terapija pojedinačnim lijekovima i kombinirana terapija:
Koristi se za liječenje Parkinsonove bolesti, može se koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa levodopom. Pojačava dopaminergički efekat centralnog nervnog sistema, smanjuje dozu i fluktuaciju levodope (kao što je "fenomen kraja doze" i stanje "uključeno/isključeno").
Istraživanja su pokazala da kombinovano liječenje levodopom može značajno smanjiti potražnju za levodopom za 18%, produžiti vrijeme "uključenog" stanja i poboljšati svakodnevnu životnu sposobnost pacijenata i rezultate vježbanja.
Rana intervencija i napredni tretman:
Neki neurolozi ga koriste za rano liječenje Parkinsonove bolesti kako bi odgodili primjenu levodope.
Drugi ga koriste kao alternativu kada levodopa postane neefikasna ili netolerantna. Njegove-trajne karakteristike (poluvijek-oko 6 sati) i niske-zahtjeve za dozom (obično dva puta sedmično) poboljšavaju usklađenost pacijenata, što ga čini posebno pogodnim za starije pacijente.
Poboljšanje motoričkih simptoma:
Može ublažiti osnovne simptome Parkinsonove bolesti, kao što su drhtanje, ukočenost i bradikinezija. Poboljšava funkciju nigrostriatalnog puta i poboljšava motoričku kontrolu stimulirajući dopaminske receptore.
Klinička zapažanja su pokazala da se fleksibilnost pacijenata pri vježbanju značajno poboljšava nakon uzimanja lijekova, a njihove svakodnevne životne sposobnosti (kao što su oblačenje i jedenje) su poboljšane.
3. Adjuvantno liječenje raka dojke
Potencijalni mehanizam djelovanja:
Aktivacija odkabergolin prahna dopaminskom receptoru može inhibirati rast nekih stanica raka dojke i promovirati njihovu apoptozu. Iako dokazi trenutno nisu dovoljni, eksperimentalna primjena pokazuje da ima određeni učinak na neke pacijente s rakom dojke pozitivnih na hormonske receptore, koji mogu igrati ulogu regulacijom signalnih puteva povezanih s prolaktinom.
Trenutni status kliničke aplikacije:
U liječenju karcinoma dojke on je još u fazi istraživanja, a indikacije treba strogo kontrolisati. Obično se koristi za pomoćnu terapiju, potrebno ga je kombinirati s drugim terapijama (kao što je operacija, kemoterapija) pod vodstvom profesionalnih liječnika i pažljivo pratiti efikasnost i nuspojave.
4. Druge potencijalne upotrebe
Povratak mlijeka i inhibicija laktacije
Može se koristiti za vraćanje mlijeka, ali se ne preporučuje za rutinsku upotrebu radi inhibicije fiziološke laktacije. Smanjuje proizvodnju mlijeka inhibicijom lučenja prolaktina, ali treba obratiti pažnju na kontrolu doze (obično ne više od 1 mg po dozi) kako bi se izbjegla pretjerana inhibicija koja dovodi do atrofije dojke ili hormonske neravnoteže.
Mentalna i neuronska regulacija
Neke studije sugeriraju da može imati pomoćni terapeutski učinak na mentalne i neurološke poremećaje kao što su neurastenija i anksiozni poremećaji, ali njegov mehanizam je još uvijek nejasan i treba ga dodatno provjeriti. Trenutno su kliničke primjene još uvijek uglavnom usmjerene na endokrine i neurološke bolesti.
Medicina životinja: upravljanje reprodukcijom i prekid trudnoće
1. Upravljanje uzgojem pasa
Induciranje/sinhroniziranje estrusa:
Može se koristiti za izazivanje i sinkronizaciju estrusa kod pasa, promicanje razvoja folikula i ovulacije regulacijom funkcije osovine gonada hipotalamusa hipofize. Tipična upotreba je oralna primjena od 5 μg/kg jednom dnevno tokom 4-25 dana, što može značajno poboljšati stopu estrusa i olakšati centralizirani uzgoj.
Terapija pseudotrudnoće:
Za pse s lažnom trudnoćom, inhibicija lučenja prolaktina može ublažiti oticanje grudi, laktaciju i abnormalnosti u ponašanju kao što su gniježđenje i zaštita potomstva. Upotreba je oralna primjena 5 μg/kg jednom dnevno tokom 5-10 uzastopnih dana. Za teške simptome, subkutana injekcija se može primijeniti u kombinaciji s drugim lijekovima.
2. Prekid trudnoće i pobačaj
Pobačaj pasa i mačaka
Može se koristiti kao lijek za pobačaj za pse ili mačke, inhibicijom funkcije žutog tijela i promicanjem embrionalnog zastoja. Nakon 30 dana parenja, oralna primjena 5 μg/kg, jednom u 24 sata, u kombinaciji sa klopidogrelom (5 μg/kg, subkutana injekcija, jednom svakih 48 sati) može poboljšati stopu uspješnosti pobačaja.
Postpartalna supresija laktacije
Upotreba nakon porođajakabergolin prahmože inhibirati lučenje dojke, ali je potrebno pažljivo praćenje promjena krvnog tlaka kako bi se izbjegao rizik od hipotenzije. Preporučuje se uzimanje lijekova najmanje 4 sata nakon porođaja i nakon stabilnih vitalnih znakova. Dozu treba prilagoditi individualnim potrebama.
Smjernice za lijekove
Prilikom uzimanja lijekova potrebno je pridržavati se savjeta i uputa ljekara, strogo kontrolisati dozu i tok liječenja. Za specifične populacije, kao što su trudnice, dojilje i djeca, treba biti oprezan pri upotrebi i pridržavati se relevantnih smjernica za lijekove.
Skladištenje droge
Čuvati u okolini pogodne temperature, preporučuje se čuvanje na temperaturi od 20 do 25 stepeni kako bi se izbeglo izlaganje leka previsokim ili preniskim, što može smanjiti njegovu stabilnost i efikasnost.
Interakcije lijekova
Antagonisti dopamina kao što su metoklopramid ili fenotiazin mogu smanjiti njihovu efikasnost i treba ih izbjegavati za istovremenu primjenu. Oni također imaju učinak snižavanja krvnog tlaka, ali ako se koriste zajedno s drugim antihipertenzivnim lijekovima, mogu dovesti do aditivnog efekta u snižavanju krvnog tlaka.
Potrebe za liječenjem Parkinsonove bolesti
Sa napretkom dijagnostičke tehnologije za prolaktinom, potražnja za lijekovima koji mogu efikasno kontrolirati nivoe prolaktina nastavit će rasti. Kao efikasan lijek za liječenje prolaktinoma, njegova potražnja na tržištu će također rasti u skladu s tim.
Potrebe za liječenjem prolaktinoma
Parkinsonova bolest je kronična neurodegenerativna bolest za koju trenutno ne postoji lijek. Može poboljšati motoričku funkciju i kvalitet života pacijenata s Parkinsonovom bolešću stimulirajući dopaminske receptore, tako da su izgledi na tržištu široki.
Ostale indikacije i zahtjevi
Osim prolaktinoma i Parkinsonove bolesti, proučava se i za liječenje drugih bolesti kao što su neplodnost i lezije dojki. Ove nove naznake dodatno će proširiti tržišni prostor.
Preovlađujući sintetički procesi zakabergolin prahpodijeljeni su na klasične laboratorijske rute i poboljšane industrijske rute, oba usmjerena na modifikaciju ergolinske skele, izgradnju bočnih lanaca i preciznu transformaciju funkcionalnih grupa.
Klasična sintetička ruta
Klasični sintetički put koristi metil 6-nordihidrolisergat kao početni materijal. Sa jednostavnim procedurama, pogodan je za male laboratorijske pripreme.
Prvi korak uključuje N-alkilaciju na poziciji 6-: propargil bromid se podvrgava nukleofilnoj supstituciji na sekundarnom aminu na poziciji 6 ergolinske skele da bi se dobio intermedijer metil 6-propargilergolinat. Da bi se spriječila degradacija indolnog prstena, Pd/C je usvojen kao katalizator hidrogenacije s kinolinom koji djeluje kao inhibitor katalizatora. U blagim uslovima, alkin se selektivno redukuje da bi se dobio ključni intermedijer supstituisan sa 6-alilom, izbegavajući nuspojave koje proizlaze iz prekomerne redukcije dvostruke veze.
Nakon toga se vrši transamidacija. Intermedijer reaguje sa N,N-dimetil-1,3-propandiaminom pod bezvodnim inertnim uslovima da bi se formirao intermedijer amida jezgra N-[3-(dimetilamino)propil]-6-alilergolin-8 -karboksamid. Konačno, reakcija adicije između ovog međuprodukta i etil izocijanata konstruiše prepoznatljivi nesimetrični acilurea dio molekule.
Sirovi kabergolin se dobija nakon jednostavne izolacije. Ovaj put ima očigledne nedostatke: etil izocijanat pokazuje visoku toksičnost, a slaba selektivnost reakcije lako dovodi do hiralnih izomera i nečistoća bis-acilureje, što predstavlja velike poteškoće pri odvajanju. Dakle, ne ispunjava zahtjeve industrijske proizvodnje.
Poboljšana ruta industrijske sintetike
Kako bi se otklonili nedostaci klasičnog puta, dominantni industrijski pristup zamjenjuje izocijanatnu proceduru sa dva-fazni fenil kloroformat-etilamin metodom, značajno povećavajući sigurnost procesa i selektivnost za povećanu-proizvodnju. Koristeći prethodno pomenuti amidni intermedijer kao supstrat, proces prvo reaguje supstrat sa fenil hlorformijatom u slabo alkalnom sistemu niske-temperature da bi se formirao visoko aktivan fenil karbamat intermedijer, čime se postiže ciljana aktivacija naznačenog amino mesta.
Niskotemperaturna -aminoliza sa etilaminom zatim usmjerno gradi nesimetrični okvir acilureje, efikasno potiskujući epimerizaciju matične skele izazvane povišenim temperaturama.
Vrhunski{0}}proizvodni procesi uključuju sekvencu Boc zaštite-ukidanja zaštite. Reaktivni dušik na indolnom prstenu je prvo zaštićen terc-butoksikarbonilom kako bi se blokirale neželjene nuspojave.
Po završetku izgradnje acilureje, razrijeđena hlorovodonična kiselina se koristi za uklanjanje zaštitne grupe na niskoj temperaturi. Ova strategija značajno smanjuje stvaranje nečistoća i poboljšava optičku čistoću proizvoda. Jedini nedostatak je dodavanje dva koraka reakcije, što umjereno smanjuje ukupni prinos; optimizirani parametri reakcije su potrebni da bi se uspostavila ravnoteža između čistoće i prinosa.
Kontrola ključnih izazova sintetičkog procesa
Očuvanje kiralne konfiguracije predstavlja glavni izazov. Kiralni centar na poziciji 8 ergolina ima nisku stabilnost i sklon je epimerizaciji.
U skladu s tim, sve reakcije zahtijevaju strogu kontrolu temperature, isključenje svjetlosti i bezvodne inertne rastvarače, uz kontinuirano HPLC praćenje nivoa izomera tokom cijelog procesa.
U međuvremenu, 6-alilni bočni lanac je osjetljiv na jake kiseline i jaka oksidirajuća okruženja, što može pokrenuti migraciju dvostruke veze i izomerizaciju.
Pritisak vodika i opterećenje katalizatora u hidrogenizaciji moraju biti precizno regulirani. Nadalje, unutar molekula postoji više reaktivnih atoma dušika. Kontrola omjera hrane i usvajanje sekvencijalne strategije aktivacije omogućava preferencijalnu reakciju na ciljnom mjestu i inhibira stvaranje nusproizvoda.
Prečišćavanje proizvoda i sažetak procesa
Po završetku reakcije, sirovi proizvod se dobija ispiranjem vodom, ekstrakcijom slanom otopinom i koncentriranjem organske faze. Silika gel kolonska hromatografija se koristi za laboratorijsko prečišćavanje, dok industrijska proizvodnja koristi toluen-n-heptan anti-kristalizaciju.
Višestruki ciklusi rekristalizacije daju aktivni farmaceutski sastojak visoke -čistoće (API). U pregledu, klasična ruta ima jednostavan rad, ali pati od obilnih nečistoća i loše sigurnosti, te je primjenjiva samo na laboratorijska-ispitivanja.
Optimizovana metoda u dva-koraka radi u blagim uslovima sa visokom selektivnošću i trenutno predstavlja dominantnu industrijsku tehnologiju. Optimizovani proces sa-grupom-proširenim optimizovanim procesom omogućava proizvodnju ultra-visoke-proizvoda da zadovolje visoke-zahtjeve farmaceutske proizvodnje.
Fizičko-hemijska svojstva
Kabergolin je bijeli do gotovo{0}}bijeli kristalni prah na sobnoj temperaturi. Praktično je nerastvorljiv u vodi, dok je lako rastvorljiv u organskim rastvaračima kao što su etanol i dihlorometan. Molekul sadrži više kiralnih centara i pokazuje optički izomerizam; farmaceutski oblik odgovara jednom enantiomeru. Osjetljiva je na svjetlost i kiseonik, stoga je potrebno skladištenje pod svjetlo-otpornim i hermetički zatvorenim uvjetima. Posjeduje stabilan raspon topljenja, a njegov kristalni oblik direktno utiče na učinak rastvaranja farmaceutskih formulacija.
Farmakološke karakteristike
Ovaj proizvod je dugotrajni-selektivni agonist dopaminskog D₂ receptora sa zanemarljivim afinitetom za D₁ receptore. Odlikuje se produženim poluživotom-, a jedna doza ispoljava terapeutske efekte koji traju nekoliko dana uporno inhibirajući lučenje prolaktina hipofize. Oralna apsorpcija je povoljna, ali dolazi do značajnog metabolizma prvog{4}}prolaska, što dovodi do interindividualne varijabilnosti u bioraspoloživosti.
Profil stabilnosti i kompatibilnosti
Optimalna stabilnost se postiže pod neutralnim pH uslovima. Hidroliza acilurea veze i epimerizacija u C-8 hiralnom centru se lako odvijaju u jako kiselim ili jako alkalnim uslovima. Treba izbjegavati koegzistenciju s jakim oksidantima. Obično se formulira u obliku tableta kako bi se spriječilo dugotrajno skladištenje u vodenim otopinama. Metabolizam u jetri predstavlja primarni put eliminacije, a samo mali dio matičnog lijeka izlučuje se urinom. Kod pacijenata sa oštećenjem jetre potrebno je oprezno prilagođavati dozu.
FAQ
Za šta se koristi lijek kabergolin?
+
-
Koristi se kabergolinza liječenje različitih vrsta medicinskih problema koji se javljaju kada se proizvodi previše hormona prolaktina. Može se koristiti za liječenje određenih menstrualnih problema, problema s plodnošću kod muškaraca i žena, te prolaktinoma hipofize (tumora hipofize).
Kada je najbolje vrijeme za uzimanje kabergolina?
+
-
Kabergolin je lijek{0}}dugotrajnog djelovanja, koji se obično uzimajednom ili dva puta sedmično. Kabergolin može izazvati vrtoglavicu, mučninu ili glavobolju. Nuspojave-mogu biti smanjene ako uzmete kabergolin s hranom ili posljednju stvar uveče prije odlaska u krevet.
Koji je mehanizam djelovanja kabergolina?
+
-
Kabergolin je dugotrajni{0}}agonist dopaminskih receptora sa visokim afinitetom za D2 receptore. Rezultati in vitro studija pokazuju da kabergolinima direktan inhibitorni efekat na lučenje prolaktina laktotrofima hipofize štakora. Kabergolin je smanjio nivoe prolaktina u serumu kod rezerpiniziranih pacova.
Šta kabergolin čini za plodnost?
+
-
Budući da je hiperprolaktinemija značajan uzrok neplodnosti kod žena, kabergolin i drugi agonisti dopamina se često propisuju zasmanjuju nivo prolaktina i vraćaju normalnu menstruaciju. Obično se prekidaju ubrzo nakon što pacijentkinja zatrudni.
Popularni tagovi: kabergolin prah cas 81409-90-7, dobavljači, proizvođači, fabrika, veleprodaja, kupovina, cijena, rasuti, prodaja