Opiorphin tableta

Opiorfin je linearni peptid male molekule sastavljen od 5 aminokiselina, sa naizmjeničnim polarnim i hidrofobnim ostacima, što mu daje jaku topljivost u vodi, visoku permeabilnost tkiva i jaku specifičnost inhibicije enzima. Kao endogeni aktivni peptid, uglavnom je kodiran genima PROL1 i hSMR3A/B i eksprimiran je u ključnim područjima kao što su pljuvačne žlijezde (submandibularna žlijezda/parotidna žlijezda, koncentracija 1-5 μM), likvor, krv, vaskularni endotel, hipotalamus, hipotalamus, tumor nadbubrežne žlijezde. To je središnji medijator koji povezuje neuroendokrinu kardiovaskularnu mrežu tumora.

NEP inhibicija: NEP je peptidaza zavisna od jona cinka na površini ćelijske membrane, široko rasprostranjena u vaskularnom endotelu, glatkim mišićima i tumorskim ćelijama, odgovorna za razgradnju enkefalina, supstance P, vazoaktivnog intestinalnog peptida (VIP) i peptida povezanog sa -kalcitoninom (CGRP). Opiorfin inhibira NEP pri IC ₅ ₀ od 33 μM, blokirajući razgradnju ovih vazoaktivnih peptida i produžavajući njihov poluživot (2-5 minuta do preko 30 minuta).
APN inhibicija: APN je član porodice aminopeptidaza, distribuiran u glatkim mišićima krvnih sudova, imunim ćelijama i tumorskim ćelijama. On prvenstveno razgrađuje N-terminalne aminokiseline enkefalina, angiotenzina II i hemokina. Opiorfin inhibira APN sa IC ₅ ₀ od 65 μM, dodatno stabilizujući endogene aktivne peptide i pojačavajući vaskularnu regulaciju i anti- signale protiv tumora.

Opiorfin se ne vezuje direktno za opioidne receptore, već umjesto toga aktivira μ/δ/κ - opioidne receptore kroz NEP/APN dvostruku inhibiciju → endogeno obogaćivanje enkefalinom → aktivaciju, dok reguliše puteve kao što su NO, cAMP, MAPK, NF - κ, formiranje regulatorne mreže - κpioidnog receptora, B zavisan+nezavisan“, koji pokriva tri osnovne funkcije vazodilatacije, supresije tumora i imunološke regulacije.

Put zavisan od opioidnih receptora: Enkefalin kontinuirano aktivira endotelne/glatke mišićne μ/δ - receptore → promoviše oslobađanje NO, smanjuje intracelularni Ca ² ⁺, aktivira KATP kanale → vazodilataciju; Aktivirati kapa receptore tumorskih/imunih ćelija → inhibirati VEGF, smanjiti proliferaciju i poboljšati imunitet.
Neopioidni put: direktno inhibira NEP/APN → smanjuje proizvodnju angiotenzina II, blokira degradaciju hemokina, inhibira otpuštanje inflamatornih citokina → poboljšava vaskularno remodeliranje, inhibira tumorske metastaze i ublažava inflamatorno mikrookruženje.

Vazodilatacijski efekatopiorfin tabletaje tkivno-specifičan (prednost širenje perifernih/visceralnih malih krvnih žila, koronarnih arterija i plućnih arterija), dozno-zavisan i dugotrajan-3 sata), sa osnovnim mehanizmima koji pokrivaju četiri dimenzije: endotelno zavisna regulacija glatkih mišića i vazodilatacija glatke mišiće, direktna vazodilatacija i ne vazodilatacija sistem renin-angiotenzin.

Endotelno zavisna relaksacija (jezgro): Opiorfin → inhibicija NEP/APN → obogaćivanje enkefalina → aktivacija endotelnih μ/δ - opioidnih receptora → aktivacija eNOS, promocija sinteze i otpuštanja NO → difuzija NO u glatke mišiće → povećanje cikularne ćelije Ca2 → aktivacija Catra ciklaze ⁺ efluks, opuštanje glatkih mišića → vazodilatacija; NO istovremeno inhibira agregaciju trombocita, proliferaciju glatkih mišića, endotelnu apoptozu i štiti vaskularni endotel.
Direktno opuštanje glatkih mišića: Opiorfin direktno inhibira glatke mišiće L-tipa Ca ² ⁺ kanala → smanjuje priliv Ca ² ⁺; Aktivacija KATP kanala → K⁺ efluks → Hiperpolarizacija ćelijske membrane → Inhibicija kontrakcije glatkih mišića i vazodilatacije; Ovaj efekat se ne oslanja na endotel i još uvek je efikasan za uklanjanje endotela iz krvnih sudova.

Neuromodulacija i relaksacija: inhibicija NEP → akumulacija CGRP i VIP → aktivacija perivaskularnih nervnih završetaka → oslobađanje kalcitonin gen-srodnog peptida i vazoaktivnog intestinalnog peptida → vazodilatacija krvnih sudova; Istovremeno inhibiranje prekomjerne aktivacije simpatikusa → smanjenje oslobađanja norepinefrina → snižavanje vaskularnog tonusa.
Inhibicija renin angiotenzinskog sistema (RAS): inhibicija APN → povećana degradacija i smanjena proizvodnja angiotenzina Ⅱ → blokiranje aktivacije AT1 receptora → inhibicija vazokonstrikcije, smanjenje lučenja aldosterona, poboljšanje zadržavanja vode i natrijuma → smanjenje krvnog pritiska i vaskularno remodeliranje.

Vazodilatacijski učinak Opiorphina ima ključne prednosti u fiziološkoj regulaciji, ishemijskim bolestima, hipertenziji i mikrocirkulaciji tumora, sa trostrukim vrijednostima akutne vazodilatacije, dugotrajnom-zaštitom krvnih žila i optimizacijom mikrocirkulacije.
Periferna vaskularna dilatacija: poboljšava mikrocirkulaciju udova, ublažava mehanizam ishemije: daje prednost proširenju kože, mišića i malih arterija/kapilara u udovima → smanjuje periferni otpor, povećava protok krvi udova i poboljšava opskrbu tkiva kisikom;

Inhibiraju agregaciju trombocita, adheziju crvenih krvnih zrnaca, smanjuju viskozitet krvi i sprečavaju stvaranje mikrotromba. Terapeutski efekat: model ishemije zadnjeg ekstremiteta pacova, Opiorphin (10 μg/kg, potkožna injekcija, jednom dnevno, 2 nedelje) → protok krvi u zadnjim ekstremitetima povećan za 80%, gustina kapilara povećana za 50%, a stopa nekroze ishemijskog tkiva smanjena za 60%; Može značajno poboljšati ishemiju ekstremiteta kod dijabetesa, Raynaudovu bolest i obliterans arterioskleroze.

Dilatacija koronarne/plućne arterije: štiti miokard, poboljšava mehanizam plućne cirkulacije: širi male koronarne sudove → povećava protok krvi u miokardu, poboljšava opskrbu miokarda kiseonikom, ublažava ishemiju miokarda; Proširiti plućnu arteriju → smanjiti pritisak u plućnoj arteriji, ublažiti opterećenje desnog srca i poboljšati plućnu cirkulaciju; Inhibiraju apoptozu ćelija miokarda, ublažavaju fibrozu miokarda → štite funkciju miokarda. Terapeutski učinak: reperfuzijski model ishemije miokarda-pacova, Opiorphin (5 μg/kg, intravenska injekcija) → smanjena površina infarkta miokarda za 40%, enzimi miokarda (CK-MB, LDH) za 50%, a incidenca aritmija za 70%; Ima potencijalnu terapeutsku vrijednost za koronarnu bolest srca, anginu pektoris i plućnu hipertenziju.

Širenje visceralnih krvnih sudova: poboljšava mikrocirkulaciju u jetri, bubrezima i crijevima, štiti organske mehanizme: proširuje male krvne žile u jetri, bubrezima i crijevima → povećava protok krvi u organima, poboljšava uklanjanje metaboličkog otpada i štiti funkciju organa; Inhibiraju fibrozu bubrega i oštećenje sluznice crijeva → ublažavaju patološka oštećenja organa. Terapijski učinak: model bubrežne ishemije pacova, Opiorphin → bubrežni protok krvi povećan za 60%, azot kreatinina/ureje u krvi smanjen za 40%, a stopa renalne tubularne nekroze smanjena za 50%; Ima pomoćno poboljšanje kod ishemije jetre i bubrega, ciroze i sindroma iritabilnog crijeva.

Regulacija mikrocirkulacije tumora: "Normalizira" krvne žile i poboljša mehanizam perfuzije kemoterapije: Niska doza opiorfina može "normalizirati" abnormalne krvne sudove tumora (smanjiti zakrivljenost, smanjiti permeabilnost, poboljšati protok krvi) → povećati perfuziju lijeka za kemoterapiju, smanjiti ekstravazaciju lijeka i poboljšati efikasnost kemoterapije; Visoke doze inhibiraju angiogenezu tumora, smanjuju opskrbu krvlju i potiskuju rast tumora. Terapeutski efekat: Lewisov model karcinoma pluća kod miševa, niska-doza ​​Opiorfin+cisplatin → koncentracija lijeka za tumor povećana je tri puta, volumen tumora smanjen za 70% (samo cisplatin 40%), a stopa metastaza u plućima smanjena za 60%.