Tianeptineje antidepresiv koji dolazi u obliku bijelog ili bijelog praha koji je gorkog okusa. Ima dobru rastvorljivost, rastvorljivost u vodi je 7,91g/L, ali je nerastvorljiv u nekim organskim rastvaračima, kao što su aceton, hloroform i dimetil sulfoksid. Relativno stabilan u suvim i zasjenjenim uvjetima, ali podložan oksidaciji i hidrolizi na sunčevoj svjetlosti i vlažnim uvjetima. Trebalo bi da se čuva u hermetički zatvorenom, tamnom i suvom okruženju. To je antidepresiv sa dobrim fizičkim svojstvima. Stoga je od velikog značaja proučavanje sinteze i primjene supstance.
Tianeptin (buspiranska kiselina) je antidepresiv koji poboljšava simptome depresije modulacijom neurotransmitera i neuroreaktivnosti. Može se pripremiti na više različitih sintetičkih puteva, koje ćemo detaljno opisati u nastavku.
1. Metoda sinteze in situ:
Metodu je prvobitno razvio francuski hemičar Antoine Nonclercq 1980. U ovoj metodi, rastvori benzojeve kiseline (lako dostupno jedinjenje) i tiofenkarbaldehida se mešaju i zagrevaju u prisustvu baze da bi se formirala buspironska kiselina. Ova reakcija se dobija reakcijom adicije nukleinske kiseline (Addicija konjugata) i reakcijom laktonizacije na karbonilu tiofen formaldehida.
Tianeptin je lijek koji se koristi za liječenje depresije. Njegova in situ metoda sinteze uključuje sljedeća tri koraka:
1.1. Ftalna kiselina reaguje sa izopropanol acetalom i formira diizopropil o-izopropoksibenzoat (DPA).
Jednačina reakcije: ftalna kiselina plus 2-izopropanol → diizopropil o-izopropoksibenzoat plus H2O*
Prvo dodajte ftalnu kiselinu i izopropanol u reaktor, dobro promiješajte miješanjem i zagrijavanjem. Zatim dodajte acetalni katalizator i stabilizator, zatim podignite temperaturu reakcije na 120 stepeni i izvedite reakciju 4-6 sati. Konačno, produkt reakcije je ohlađen i filtriran.
1.2. DPA reaguje sa etilen oksidom i stvara 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioksolinil-3,5-diizopropoksibenzojevu kiselinu (THB).
Jednačina reakcije: diizopropil o-izopropoksibenzoat plus etilen oksid → 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioksolil-3,5-diizopropoksi fenilbenzojeva kiselina plus 2-izopropanol
Prvo dodajte DPA i etilen oksid u reakcioni kotlić, zagrijte ga na oko 80 stepeni i nastavite reakciju 5-6 sati. Proizvodi će se postepeno formirati. Nakon što je reakcija završena, proizvod se prvo ekstrahira izopropanolom, a zatim se ekstrakt podvrgne slojevitoj ekstrakciji sa određenim udjelom vode kako bi se dobio THB proizvod.
1.3. U prisustvu ciklopropanona i 6-aminokaproične kiseline, THB se podvrgava acilaciji, redukciji karbonila i dekarboksilaciji kako bi se dobio tianeptin.
Jednačina reakcije: 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[4,5]dioksolinil-3,5-diizopropoksibenzojeva kiselina plus ciklopropanon plus 6-aminokaproična kiselina plus H2SO4 → tianeptin plus CO2 plus H3PO4 plus H2O
Prvo stavite sav THB, ciklopropanon i 6-aminokaproinsku kiselinu u reakcioni kotlić i dodajte H2SO4 kao katalizator. Temperatura reakcije je povećana na 80-85 stepen C., a vrijeme reakcije je nastavljeno 6-8 sati dok reakcija nije bila potpuno završena. Zatim se proizvod reakcije ohladi, neutralizira, filtrira, ispere i osuši da se konačno dobije tianeptin proizvod visoke čistoće.
Ukratko, in situ metoda sinteze tianeptina uključuje više koraka kao što su acetal reakcija, reakcija etilen oksida i acilacija, karbonil redukcija i reakcija dekarboksilacije. U samom procesu pripreme potrebno je osigurati kontrolu uvjeta reakcije, korištenje katalizatora i prečišćavanje proizvoda, kako bi se dobili visokokvalitetni tianeptinski proizvodi.
2. Giacominijeva metoda sinteze:
Princip ove sinteze je da reaguje 5-hloro-tiofen-2-formil hlorid sa bromoacetatom da bi se dobio 5-hloro-2-(2-bromoetoksi)-tiofen. 5-Hloro-2-(2-bromoetoksi)tiofen zatim reaguje sa benzoatom da bi se dobio etil 5-hloro-2-(2-metoksifenil)-butanspironat. Ovo jedinjenje se hidrolizira da bi se dobio tianeptin.
Giacominijeva sintetička metoda je vrsta sintetičkog puta koji se obično koristi za tianeptin, a princip kemijske reakcije je sljedeći:
1. U prisustvu sumporne kiseline, 2,5-dimetilanilin reaguje sa kalijum perkarbonatom i formira dimetilaril keton.
2. Knoevenagelova reakcija kondenzacije dimetilaril ketona i tiadiazola pod katalizom sumporne kiseline daje 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenoičnu kiselinu.
3. 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenska kiselina se podvrgava redukciji hidrogenacije u prisustvu natrijum borohidrida da bi se dobio tianeptin.
Sintetički koraci:
(1) Sinteza dimetil aril ketona:
(1.1) Stavite 2,5-dimetilanilin i kalijum perkarbonat u reakcionu tikvicu, dodajte malu količinu sumporne kiseline i promiješajte da se pomiješa.
(1.2) Dodati veliku količinu sumporne kiseline i reagovati 2 sata pod kontrolom temperature. Temperaturu reakcije treba održavati na oko 0 stepeni do 5 stepeni. Nakon reakcije, filtracijom je dobijen travnatozeleni talog.
(1.3) Precipitat je dodat hloroformu i rekristalizovan sa etanolom da bi se dobili beli igličasti kristali. Nakon filtracije i sušenja dobijen je produkt dimetil aril keton.
(2) Sinteza 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenske kiseline:
(2.1) Dodajte dimetil aril keton i tiadiazol u cikloheksan i promiješajte da se pomiješa.
(2.2) Dodati veliku količinu sumporne kiseline i reagovati na 40 stepeni 30 minuta. Nakon reakcije, ohlađene na sobnu temperaturu, odvojeno je dodat bromiranje i ponovo reagovao na 40 stepeni 1 sat. Nakon što je reakcija završena, dobijen je crveni sloj natrijum karbonata.
(2.3) Crveni sloj natrijum karbonata je filtriran da bi se dobio proizvod 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butenske kiseline.
(3) Sinteza tianeptina:
(3.1) Dodajte 7-(2,5-dimetilfenil)-3-tiadiazolil-2-butensku kiselinu i natrijum borohidrid u etanol i promiješajte da se pomiješa.
(3.2) Na sobnoj temperaturi, dihlorometan je polako dodan u kapima u reakcioni rastvor uz stalno mešanje i reagovao je 2 sata. Zagrijavanje treba nastaviti tokom procesa kako bi se osigurao napredak reakcije.
(3.3) Nakon što je reakcija završena, razrijeđena hlorovodonična kiselina je dodana kap po kap do pH 2. Organski sloj je ekstrahovan sa n-heksanom, a proces ekstrakcije je ponovljen nekoliko puta da bi se uklonile nečistoće. Zatim se otapalo uklanja filtracijom da se dobije proizvod tianeptina.
3. Lundbeck ruta:
Početni materijal Lundbeckove rute je 2-(4-fluorofenil)propanoična kiselina, koja se sintetizira reakcijama acilacije i preuređivanja u 5-metil-2-(4- fluorofenil)-4-fenil -Etil 4,5-dihidrotiofen-3-karboksilat. Zatim se ovaj etil karboksilat hidrogenira da bi se dobio etil 5-metil-2- (4-fluorofenil)-4-fenil-4, 5-dihidrotiofen{{16 }}hidroksiacetat. Ovaj etil glikolat se podvrgava ciklizaciji u alkalnim uslovima da bi se dobio tianeptin.
4. Alexander McClay Williams:
Ova metoda se zasniva na reakcijama karbonilacije. Prvo, 1,4-butandiol dipropionat i 3-amino-5-bromotiofen prolaze kroz reakciju kondenzacije u prisustvu DMF-a. Zatim se spoj dobiven nakon uklanjanja zaštite acilira benzojevom kiselinom u prisustvu kalijevog karbonata. Konačno, ovaj proizvod se podvrgava hidrolizi i laktonizaciji u alkalnim uslovima da bi se dobio tianeptin.
5. Rao S. Rapaka metoda sinteze:
U ovoj metodi, 5-bromo-2-narandžasti tiofen reaguje sa sulfonil hloridom da bi se dobio 5-bromo-2-sulfonil hlorotiofen. Ovo jedinjenje zatim reaguje sa benzojevom kiselinom u DMF-u dajući 5-benzoiloksi-2-sulfonilhlorotiofen. Zatim reaguje sa etilendiaminom na visokoj temperaturi da bi se formirala natrijumova so tianeptina.
rezimirati:
Tianeptin je moćan antidepresiv koji se široko koristi širom svijeta. Pet sintetičkih metoda koje smo uveli iznad imaju različite izvore međuproizvoda i reakcione uslove, od kojih svaka ima svoje prednosti i nedostatke. Među njima, in-situ metoda sinteze ima jednostavne reakcije i sirovine koje se lako mogu dobiti; srednji kvalitet rute Lundbeck je relativno visok, prinos je nizak, a stvara se velika količina otpada; glavna poteškoća puta sinteze Alexandera McClaya Williamsa leži u reakciji u nekoliko koraka; metoda sinteze Rao S. Rapaka Kvalitet intermedijera je veći i zahtijeva pažljivu pripremu, dok je Giaco Mni metoda komplikovanija, ali može postići veće prinose.