Epinefrin hidrokloridje bijeli kristalni prah. Njegov izgled se može ocijeniti promatranjem njegove boje, oblika i veličine. Pojava DL-ADRENALIN HIDROHLORIDA je rezultat faktora kao što su čistoća, način pripreme i skladištenja. Rastvorljiv u vodi, može formirati bistri rastvor. Takođe je rastvorljiv u nekim organskim rastvaračima kao što su metanol i hloroform. Njegova rastvorljivost je povezana sa temperaturom i pH vrednošću. Indeks loma je 1,57. Indeks prelamanja je stepen do kojeg se svjetlost odbija kada putuje iz zraka u materijal. Mjerenje indeksa prelamanja može se koristiti za određivanje čistoće i strukture tvari. je važan spoj koji se koristi u biološkim, medicinskim i hemijskim istraživanjima. Lijek ovog krajnjeg proizvoda ima široku primjenu u liječenju bolesti kardiovaskularnog sistema, liječenju astme, lokalnoj anesteziji i drugim metodama liječenja. Međutim, treba napomenuti da je ovaj proizvod primarni hemijski proizvod i da se koristi samo u naučno-istraživačke svrhe.
Ovaj članak će raspravljati o nekoliko sintetičkih metoda DL-epinefrin hidroklorida:
1. Metoda sinteze noradrenalina u adrenalin u DL-epinefrin hidrohlorid:
Ova metoda sinteze treba da počne od noradrenalina, a preko intermedijarnog jedinjenja (4-metoksifenilacetona), pod katalizom aditiva za hranu, dvije reakcije pretvaraju noradrenalin u adrenalin. Adrenalin se zatim podvrgava alkilaciji i uklanjanju zaštite N-Boc uz zaštitu OH grupe da bi se dobio DL-adrenalin hidrohlorid.
1.1. Sinteza noradrenalina u adrenalin:
Noradrenalin je važan neurotransmiter, a njegov sintetički put u ljudskom tijelu je uglavnom kroz djelovanje dopamin-hidroksilaze da katalizira konverziju dopamina. Joni bakra u dopamin-hidroksilazi igraju važnu katalitičku ulogu u ovoj reakciji. Tokom ove reakcije, dopamin se oksidira u dopainsku kiselinu pod katalizom karboksilaze, a zatim se pretvara u noradrenalin pod katalizom dopamin-hidroksilaze.
Struktura noradrenalina je vrlo slična onoj u adrenalina, osim što u molekularnoj strukturi postoji dodatna hidroksilna grupa. Stoga se na bazi noradrenalina adrenalin može dobiti samo oksidacijom atoma vodika u hidroksilne grupe putem enzimskih reakcija.
1.2. Sinteza adrenalina u DL-epinefrin hidrohlorid
Adrenalin je spoj sa važnim farmakološkim djelovanjem, pa se široko koristi u oblasti moderne medicine. Međutim, oba kiralna centra u Adrenalinu su asimetrična, tako da ima dva izomera, i to levoruki i desnoruki. Osim toga, farmakološke aktivnosti ova dva izomera su prilično različite. Stoga posebnu pažnju treba posvetiti kontroli kiralne selektivnosti prilikom pripreme Adrenalina.
Sintetički koraci DL-epinefrin hidrohlorida su sljedeći:
(1) Oksidacija adrenalina u DL-epinefrin N-hidroksisukcinimidom kao oksidirajućim agensom:
Tokom ovog procesa, DL-epinefrin je prvo dodat N-hidroksisukcinimidu rastvorenom u acetonu, polagano mešan i zagrejan do 62-64 stepena tokom dodavanja, a uslovi reakcije su održavani 4 sata. Nakon što je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, proizvedena amino kiselina je filtrirana, a proizvedeni DL-epinefrin hidrohlorid je odvojen od reakcionog rastvora koncentrovanom HCl.
(2) Prečišćavanje DL-epinefrin hidrohlorida:
Dodavanjem miješane otopine bezvodne hlorovodonične kiseline i etanola u produkt reakcije, DL-adrenalin hidrohlorid se prečišćava da bi se dobili kristali DL-adrenalin hidrohlorida.
Ukratko, sinteza epinefrin hidroklorida je u osnovi podijeljena u dva koraka, prvi je oksidacija noradrenalina u adrenalin, a zatim oksidacija adrenalina u DL-epinefrin hidroklorid. Da bi se dobio DL-epinefrin hidrohlorid visoke čistoće, potrebno je više koraka odvajanja i prečišćavanja.
2. Pirokatehol je sintetička metoda sirovine:
Carandizova sinteza je uobičajena metoda za pripremu DL-epinefrin hidrohlorida koristeći pirokatehol kao polazni materijal. Koraci metode su: hidroliza pirokatehola sa FeCl3 u hidrokinon, a zatim izvođenje reakcije kondenzacije hidrokinona i glioksilne kiseline da bi se dobio DL-adrenalin ketal. Ketal se reducira u DL-epinefrin, a zatim zakiseli sa HCl da bi se sintetizovao DL-epinefrin hidrohlorid.
Dio 1: Sinteza pirokatehola
Korak 1: Oksidacija resorcinola u benzohinon
1000 mL vode je dodat u tikvicu sa tri grla, a zatim je dodato 0,05 mol CuSO4. Polako dodajte 1 mol NaOH do pH 8 uz miješanje. Zatim je u tikvicu dodato 0,25 mol resorcinola i mešano, a zatim zagrejano na 80 stepeni. Dodajte 0,05 mol CuSO4 u serijama 3 puta i nastavite sa zagrevanjem i mešanjem. U toku reakcije uočen je žuto-smeđi flokulantni talog. Nakon što je reakcija završena, čvrsta supstanca je filtrirana i isprana, zatim osušena i usitnjena u prah.
Korak 2: Redukcija benzohinona u pirokatehol
1000 mL vode je dodato u tikvicu sa tri grla, zatim je dodato 0,5 mol NaBH4 i rastvor je mešan 30 min. Uz miješanje, polako je dodavano 0,25 mola benzohinona. Kako je dodavanje napredovalo, uočene su promjene u kinetici reakcije i boji. Kada je reakcioni rastvor pokazao očiglednu smeđe-crvenu boju, pH vrednost je podešena na 4-5 sa 1 molom HCl. Zatim se proizvod filtrira i ispere i osuši da se dobije pirokatehol.
Dio 2: Sinteza epinefrin hidroklorida
Korak 1: Pretvorite pirokatehol u 3,4-dihidroksifeniletanol
Reakcija je koristila Cannizzarovu reakciju. Proračunatu količinu pirokatehola rastvoriti u 500 mL vode, polako dodati 1,2 mol formaldehida i na kraju dodati 1 mol NaOH. Promešajte i zagrejte na 90 stepeni i posmatrajte promenu boje uzorka. Nakon što je reakcija završena, reaktant je ohlađen i filtriran, a zatim je otopina podešena na pH 6-7. Zatim prekristalizirajte sa etanolom da dobijete 3,4-dihidroksifeniletanol.
Korak 2: Pretvorite 3,4-dihidroksifeniletanol u epinefrin hidroklorid
Prvo otopite 1 mol 3,4-dihidroksifeniletanola u 1000 ml vode, a zatim dodajte odgovarajuću količinu NaOH da postane alkalna. Zagrejati na 60 stepeni i promešati, zatim polako dodati odgovarajuću količinu I2 i posmatrati promenu boje reakcionog rastvora tokom reakcije. Kada se reakcija završi, zagrije se na 90 stepeni i doda se HCl kako bi se podesila kiselost (pH≈4), a zatim se rekristalizira sa etanolom da se dobije epinefrin hidrohlorid.
U ovom trenutku smo uspješno pripremili epinefrin hidroklorid. Prečišćavanjem, određivanjem njegovih fizičkih i hemijskih svojstava i poređenjem sa poznatim epinefrin hidrohloridom može se osigurati da kvalitet pripremljenog leka ispunjava zahteve.
3. 2,5-Ester dihidroksibenzojeve kiseline je sintetička metoda sirovine:
Sinteza počinje sa 2,5-dihidroksibenzoatom i esterifikuje ga sa Ac2O. Zatim se pretvara u DL-epinefrin hidrohlorid kroz niz koraka uključujući hidroksialkilaciju, uklanjanje zaštite, tautomerizaciju, glutaminaciju, itd. Ova metoda ima određeni prinos i čistoću.
Metoda pripreme 2,5-dihidroksibenzoata epinefrin hidroklorida može se općenito podijeliti u sljedeće korake:
3. 1. Esterificirati 2,5-dihidroksibenzojevu kiselinu sa HCl da bi se dobio 2,5-dihidroksibenzojeva kiselina oksihlorid.
3. 2. Reakcija hidroksihlorida 2,5-dihidroksibenzojeve kiseline sa CDI (1,1'-karbonildiimidazolom) u THF formira intermedijer aktiviran CDI.
3. 3. Reagirajte adrenalin sa CDI intermedijerom u THF da bi se dobio 2,5-dihidroksibenzoat.
3. 4. Prečišćavanje 2,5-dihidroksibenzoata može se izvesti rekristalizacijom ili hromatografijom na koloni.
Treba napomenuti da će izbor hemijskih reagensa, kontrola radnih uslova i drugi detalji uticati na selektivnost i prinos reakcije, a pripremanjem 2,5-dihidroksibenzoata epinefrin hidrohlorida treba pažljivo postupati kako bi se osigurati prinos i efikasnost sinteze. Istovremeno, operacija reakcije sa hemijskim reagensima nosi određene rizike, te je potrebno provesti u stručnoj laboratoriji, te obratiti pažnju na potrebne mjere sigurnosti.
4. D, L-fenilalanin je sintetička metoda sirovine:
Ovaj pristup se zasniva na detekciji udobnosti ostataka D,L-fenilalanina pomoću infracrvene spektroskopije Fourierove transformacije i drugih metoda strukturne karakterizacije. Na primjer, prvo esterifikovanjem D,L-fenilalanina u odgovarajući metil ester, a zatim nizom reakcija redukcije i hidroksilacije, 6-hidroksiadrenalin se transformiše u strukturu DL-adrenalina. Ova metoda ima prednosti visokog prinosa i visoke čistoće.
Sve u svemu, DL-epinefrin hidrohlorid je veoma važno jedinjenje koje se široko koristi u biomedicinskim, farmaceutskim i hemijskim istraživanjima. Nekoliko gore navedenih sintetičkih metoda su trenutno sve glavne metode. Prilikom odabira određene metode potrebno je uzeti u obzir faktore kao što su izvodljivost troškova, prinos, potrebno vrijeme i metode detekcije.