ACTH( 1-39) Peptid

Osnovna funkcionalna domena: N-terminalne 1-24 aminokiseline su region vezivanja i aktivacije jezgra receptora, koji se može nezavisno vezati za melanokortin 2 receptor (MC2R) i aktivirati nizvodne signale, posjedujući potpunu biološku aktivnost; C-terminus 25-39 je regulatorna regija odgovorna za održavanje molekularne stabilnosti, regulaciju brzine metabolizma in vivo i povećanje afiniteta vezivanja receptora.
Fizička i hemijska svojstva: rastvorljiv u vodi, razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini i rastvoru fosfatnog pufera, sa najboljom stabilnošću u okruženju pH 4,0-6,0, laka hidroliza peptidne veze u alkalnim uslovima i ubrzana degradacija na visokim temperaturama; Molekul sadrži triptofan i tirozin, sa karakterističnim vrhom UV apsorpcije na 280nm, koji se može koristiti za kvantitativnu detekciju.

ACTH (1-39) uglavnom sintetiziraju i luče ćelije adrenokortikotropnog hormona u prednjoj hipofizi, s malom količinom lokalno sintetizirane u tkivima kao što su hipotalamus, placenta i imunološke stanice, te sudjeluje u parakrinoj regulaciji.
Sinteza prekursora: POMC se stvara cijepanjem proteaze, a POMC se može cijepati na aktivne peptide kao što su alfa melanocit stimulirajući hormon (- MSH), beta lipofilin (- LPH) i beta endorfini, formirajući "porodicu interrelated peptida izvedenih iz POMC-a".

Režim otpuštanja: Pulsno otpuštanje, sa pulsom na svaka 1-2 sata, naglašeno cirkadijalnim ritmom - sekrecija se postepeno smanjuje nakon uspavljivanja, dostižući najnižu tačku od 0:00 do 2:00 u ponoć, brzo se podižući do svog vrhunca od 4:00 ujutru do 8:0, a zatim ponovo opadaju na niskom nivou tokom dana. nakon uspavljivanja, potpuno sinhronizovan sa ritmom glukokortikoida.
Poluživot i metabolizam: Poluživot u cirkulaciji je samo 7-12 minuta, dok je poluvrijeme intravenske injekcije umjetno sintetiziranog ACTH (1-39) 10-25 minuta. Uglavnom se oksidira i enzimski inaktivira u jetri, a male količine izlučuju bubrezi. Može se vezati za različite proteine ​​u krvi kako bi odgodio metabolizam.

Izlučivanje ACTH (1-39) je precizno regulirano hipotalamskom hipofizno-nadbubrežnom osovinom (HPA osa), formirajući petlju "aktivacijske povratne informacije" za održavanje ravnoteže između bazalne sekrecije i odgovora na stres.
Faktor aktivacije uzvodno:
Kortikotropin oslobađajući hormon (CRH): luči ga paraventrikularno jezgro hipotalamusa, ključni faktor aktiviranja koji se vezuje za CRH receptor ćelija adrenokortikotropnog hormona hipofize kako bi promovirao sintezu i oslobađanje ACTH.

Osnovna fiziološka funkcija ACTH (1-39) je da se specifično veže za MC2R (receptor povezan s G proteinom) na ćelijskoj membrani korteksa nadbubrežne žlijezde, zona fasciculata i zona reticulata, inicira nizvodne signalne puteve i pokreće sintezu steroidnih hormona.
Aktivacija receptora: ACTH (1-39) N-terminal 1-24 se vezuje za ekstracelularni domen MC2R, izazivajući konformacijske promjene u receptoru i aktivirajući intracelularni Gs protein.

Aktivacija cAMP PKA puta: Gs protein aktivira adenilat ciklazu (AC), katalizirajući ATP za stvaranje cAMP, povećavajući unutarćelijsku koncentraciju cAMP i aktivirajući protein kinazu A (PKA).
Aktivacija nizvodnog efekta: fosforilacija PKA aktivira tri ključne mete:
Akutni regulatorni protein sinteze steroida (StAR): promoviše transport holesterola od vanjske membrane do unutrašnje membrane mitohondrija, uz korak ograničavanja brzine;

Steroidne sintaze (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) kataliziraju konverziju kolesterola u pregnenolon, koji zauzvrat proizvodi glukokortikoide i androgene;
Fosforilaza: pospješuje razgradnju glikogena, stvara ATP i NADPH i osigurava energiju i redukcijsku snagu za sintezu hormona.

ACTH (1-39) je primarni regulatorni faktor za sintezu i lučenje glukokortikoida, održavajući bazalnu sekreciju kortizola u bazalnim uslovima i pokreće masivno oslobađanje kortizola tokom stresa, održavajući metaboličku homeostazu i adaptaciju na stres.
Osnovno održavanje sekrecije: Fiziološka koncentracija ACTH kontinuirano stimulira koru nadbubrežne žlijezde, održavajući bazalni nivo kortizola (8 ujutro: 138-690 nmol/L), osiguravajući normalan metabolizam šećera, masti i proteina.

Stresom izazvani skok: lučenje ACTH se može povećati 10-20 puta tokom stresa, podstičući lučenje kortizola da se poveća 5-10 puta, sa maksimumom od preko 1700 nmol/L, zadovoljavajući potrebe za opskrbom energijom i inhibicijom upale tokom stresa.
Funkcija ishrane kore nadbubrežne žlezde: Dugotrajna stimulacija ACTH potiče proliferaciju i hipertrofiju fascikulusa kore nadbubrežne žlezde i retikularne zone, održavajući strukturni integritet i funkcionalnu aktivnost kore nadbubrežne žlezde; Kada je ACTH nedostatak, atrofija kore nadbubrežne žlijezde i sposobnost sinteze hormona se smanjuju.

ACTH (1-39) je primarni inicirajući faktor tjelesnog odgovora na stres. Signali fizičkog stresa (trauma, infekcija, bol), psihičkog stresa (anksioznost, strah, stres), metaboličkog stresa (hipoglikemija, glad) itd. se prenose kroz centralni nervni sistem do hipotalamusa, aktivirajući osovinu CRH-ACTH kortizola, pokrećući sistemsku antistresnu reakciju i povećavajući sposobnost preživljavanja organizma.

Brz odgovor (nekoliko minuta): Signali stresa pokreću oslobađanje hipotalamusa CRH, brzo stimulirajući lučenje ACTH hipofize. ACTH dospije do nadbubrežne žlijezde kroz krvotok, podstičući brzo oslobađanje kortizola, dostižući svoj vrhunac za 15-30 minuta, pokrećući višesistemsku adaptaciju na stres kao što su metabolizam, upala i imunitet.

Kontinuirani odgovor (nekoliko sati do nekoliko dana): Tokom hroničnog stresa, ACTH se kontinuirano oslobađa na pulsni način, održavajući visoko stanje sekrecije kortizola, produžavajući vrijeme adaptacije na stres i izbjegavajući oštećenja od stresa; Istovremeno promicanje hiperplazije kore nadbubrežne žlijezde i povećanje dugotrajne{0}}tolerancije na stres.
Prestanak stresa i oporavak: Nakon što se stres eliminiše, kortizol inhibira lučenje CRH i ACTH putem negativne povratne sprege, uzrokujući brzo smanjenje nivoa ACTH. Kortizol se vraća na početne nivoe, prekidajući odgovor na stres i izbjegavajući metaboličke poremećaje, supresiju imuniteta i druge nuspojave uzrokovane dugotrajnim-visokim kortizolom.

ACTH (1-39) promovira mobilizaciju i opskrbu energijom putem metaboličkog reprograma posredovanog kortizolom, osiguravajući energetske potrebe važnih organa kao što su mozak i srce tokom stresa.
Prilagodba na stres metabolizma glukoze: Kortizol potiče glukoneogenezu u jetri (pretvaranje aminokiselina, laktata i glicerola u glukozu), inhibira apsorpciju glukoze u perifernim tkivima (mišići, masti), povećava šećer u krvi i daje prioritet opskrbi mozga i crvenih krvnih stanica; Istovremeno podstiču razgradnju glikogena, brzo oslobađaju glukozu i reaguju na akutni hipoglikemijski stres.

Adaptacija na stres metabolizma masti: Kortizol aktivira lipazu, potiče razgradnju masti, oslobađa glicerol i slobodne masne kiseline, glicerol se koristi za glukoneogenezu, a masne kiseline služe kao izvor energije za organe kao što su mišići i srce; Istovremeno inhibira sintezu masti, smanjuje nakupljanje masti i mobilizira energetske rezerve tijela.
Adaptacija na stres metabolizma proteina: Kortizol potiče razgradnju mišićnih proteina, oslobađajući aminokiseline za glukoneogenezu jetre i sintezu proteina u akutnoj fazi; Inhibiraju sintezu mišićnih proteina, smanjuju potrošnju neesencijalne energije tkiva i osiguravaju efikasno korištenje energije tokom stresa.

ACTH( 1-39) Peptidinhibira pretjerani upalni odgovor i imunološku aktivaciju tijekom stresa kroz dvostruki put kortizola posredovanog i direktnog djelovanja, izbjegavajući upalna oštećenja i autoimuni napad, te održavajući imunološku homeostazu.
Indirektno antiinflamatorno (posredovano kortizolom): Kortizol inhibira signalne puteve upale kao što su NF - κ B i MAPK, smanjujući oslobađanje pro-inflamatornih faktora kao što su TNF - , IL-6 i IL-1 ; Inhibiraju infiltraciju i aktivaciju inflamatornih ćelija (neutrofili, makrofagi);

Smanjuju sintezu medijatora upale kao što su prostaglandini i leukotrieni i ublažavaju upalna oštećenja.
Direktna imunološka supresija (nezavisna od kortizola): ACTH (1-39) se direktno vezuje za površinski MC2R/MC4R imunih ćelija (makrofagi, T ćelije, B ćelije), inhibira NF - κ B put i smanjuje lučenje proinflamatornih citokina; Pospješuju apoptozu imunoloških stanica i smanjuju infiltraciju upalnih stanica; Inhibiraju proliferaciju i diferencijaciju T stanica, smanjuju proizvodnju autoantitijela i izbjegavaju autoimuna oštećenja.