Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. je jedan od najiskusnijih proizvođača i dobavljača palonosetron hcl cas 135729-62-3 u Kini. Dobrodošli u veleprodaju visokokvalitetnog palonosetron hcl cas 135729-62-3 za prodaju ovdje iz naše tvornice. Dostupne su dobre usluge i razumne cijene.
Palonosetron hclje visoko selektivan i moćan antagonist receptora druge-generacije 5-HT₃. Njegov jedinstveni sistem izokinolinskih prstenova i tiazolni skelet u molekularnoj strukturi daju mu kinetičku prednost u odnosu na lijekove prve-generacije. Ovaj lijek se veže za 5-HT₃ receptor s visokim afinitetom putem alosteričkog regulatornog mehanizma, ne samo da blokira prijenos ekscitacije perifernih vagalnih nervnih terminala, već što je još važnije, može direktno inhibirati aktivaciju receptora centra za povraćanje u produženoj moždini, čime se postižu i centralni i periferni nivoi kontrole. Njegova najznačajnija karakteristika je negativan sinergijski efekat - kada se lijek veže za podjedinicu receptora, izaziva promjenu cijele konformacije receptora, značajno smanjujući sposobnost vezivanja drugih agonista za susjedna mjesta. Ovaj mehanizam "okupacija zaključava" osigurava postojan i stabilan antiemetički učinak. U poređenju s lijekovima kratkog{13}}odjelovanja kao što je ondansetron, palonosetron ima poluvrijeme eliminacije-od približno 40 sati u tijelu i ima potencijalne efekte unakrsne inhibicije na NK-1 neuronski put posredovan P supstancom. Ovo čini njegov preventivni učinak na odloženo povraćanje izazvano kemoterapijom posebno istaknutim. Jedna intravenska primjena od 0,25 mg može kontinuirano ispoljavati efekte blokiranja tokom perioda rizika (akutne i odgođene faze), a ova odlična integracija farmakodinamike i farmakokinetike uspostavlja njenu nezamjenjivu poziciju temeljca u visoko emetogenim režimima kemoterapije.
|
|
|
|
Hemijska formula |
C19H25ClN2O |
|
Tačna masa |
332 |
|
Molecular Weight |
333 |
|
m/z |
332 (100.0%), 334 (32.0%), 333 (20.5%), 335 |
|
Elementalna analiza |
C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81 |
Palonosetron HCl, kao visoko specifični antagonist 5-HT3 (5-hidroksitriptamin 3) receptora, pokazao je odličnu efikasnost u medicinskom polju, posebno u liječenju mučnine i povraćanja izazvane kemoterapijom (CINV). Njegova molekularna struktura je genijalno dizajnirana da čvrsto veže i blokira 5-HT3 receptore. Ovaj snažan afinitet osigurava da lijek može efikasno inhibirati refleks povraćanja posredovan 5-HT (5-hidroksitriptaminom), izbjegavajući nepotrebne interakcije sa neciljanim receptorima. Stoga, gotovo da nema afiniteta prema drugim tipovima receptora ili pokazuje samo izuzetno nizak afinitet, što značajno smanjuje rizik od nuspojava.
5-HT3 receptori igraju ključnu ulogu u ljudskom tijelu, uglavnom raspoređeni u ključnim područjima nervnog sistema odgovornim za regulaciju refleksa povraćanja, uključujući centar za povraćanje u produženoj moždini i zonu hemoreceptora, kao i periferne vagusne nervne završetke. Ova područja su ključna za održavanje normalnih fizioloških funkcija, ali su i glavna mjesta djelovanja mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom.
Kada hemoterapijski lijekovi uđu u tijelo, oni stimuliraju hromafinske stanice u tankom crijevu da otpuste velike količine 5-HT. Ovi oslobođeni 5-HT se kasnije vezuju za 5-HT3 receptore koji se nalaze na aferentnim vlaknima vagusnog živca, aktivirajući niz složenih neurofizioloških odgovora, što na kraju dovodi do pojave refleksa povraćanja. Ovaj proces ne samo da donosi veliku nelagodu pacijentima, već može uticati i na usklađenost i efikasnost kemoterapije.
Palonosetron hidrohlorid, preko svog snažnog i selektivnog antagonizma 5-HT3 receptora, može efikasno sprečiti vezivanje 5-HT za ove receptore, čime inhibira pokretanje i održavanje refleksa povraćanja, pružajući efikasnu antiemetičku zaštitu za pacijente koji su podvrgnuti hemoterapiji. Osim toga, zbog svojih niskih nuspojava, palonosetron hidrohlorid također može pomoći u poboljšanju kvalitete života pacijenata, omogućavajući im da lakše završe kurseve kemoterapije.
Metode sinteze
Put 1
To je kratak uvod u sintezu palonosetron hidroklorida iz 1,8-naftalen dikarboksilnog anhidrida kao polaznog materijala.
1,8-naftalen dikarboksilni anhidrid+H2→ 1,8-naftalen dikarboksilna kiselina
1,8-naftalen dikarboksilni anhidrid prvo reaguje sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom u mešanom rastvoru etanolne vode (v/v=3:2). Nakon dodavanja odgovarajuće količine paladijum (Pd/C) katalizatora i dispergovanja na ugljeniku, izvodi se reakcija hidrogenacije da bi se dobila odgovarajuća 1,8-naftalen dikarboksilna kiselina (NPA). Ovaj korak je uglavnom usmjeren na redukciju karbonilne grupe anhidrida u karbonilnu grupu aldehida.
C12H8O4+ NH3→ 1,8-naftilosirćetna kiselina
Rastvoriti NPA dobijen u koraku 1 u miješanoj otopini amonijačne vode/izopropanola i reagirati pod visokim pritiskom da se dobije odgovarajuća aminokiselina (NAP). Kontrola temperature i vremena reakcije ima značajan uticaj na sistem prinosa i proizvoda.
1,8-naftilosirćetna kiselina+SOCl2→ 1,8-naftilacetil hlorid
Reagirajte na NAP dobijen u koraku 2 sa hlor sulfitom (SOCl2) da se dobije odgovarajući kompleks sulfonil hlorida. Tokom ovog procesa treba izbegavati da voda uđe u reakcioni sistem kako bi se izbeglo uticaj na reakciju.
1,8-naftilacetil hlorid+C6H5CH{0}}CH2→ fenilmetilen N-sulfonil-N - (1-naftil) formamid
Sulfonil hlorid dobijen u koraku 3 kondenzuje se sa feniletilenom da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje fenilmetilen N-sulfonil-N - (1-naftil) formamida.
Fenilmetilen N-sulfonil-N - (1-naftil) formamid+NaOH → C19H25ClN2O
Jedinjenje dobijeno u koraku 4 reaguje sa natrijum hidroksidom (NaOH) da bi se podvrglo reakcijama nukleofilnog dodavanja i unutrašnje acilacije da bi se dobio palonosetron hidrohlorid.
Put 2
Kao polazni materijal se koristi tetrahidronaftalen, a specifični koraci su sljedeći:
C10H12+O2 → C10H10O+H2O
Prvo, tetrahidronaftalen prolazi kroz reakciju oksidacije s kisikom. Uobičajeni oksidansi uključuju amonijum persulfat (NH4) 2S2O8 ili kalijum persulfat K2S2O8. Ova reakcija će stvoriti odgovarajući tetrahidronaftalen keton.
C10H10O+SOCl2→ tetrahidronaftalensulfonil hlorid+HCl
Reagovati tetrahidronaftalen keton dobijen u koraku 1 sa hlor sulfitom (SOCl2) i izvesti reakciju sulfoniranja pod odgovarajućim rastvaračima i uslovima da bi se dobio odgovarajući kompleks tetrahidronaftalen keton sulfonil hlorida.
Tetrahidronafton sulfonil hlorid+R-NH2→ Tetrahidronafton sulfonamid R+HCl
Izvršite reakciju kondenzacije između tetrahidronaftalensulfonil hlorida dobijenog u koraku 2 i odgovarajućeg aminskog jedinjenja. U ovoj reakciji, spojevi amina mogu biti dio prekursora molekula Palonosetrona ili jedinjenja sa sličnim strukturama. Reakcije kondenzacije se obično izvode u alkalnim uslovima, a najčešće korišćene baze uključuju natrijum karbonat (Na2CO3) ili natrijum bikarbonat (NaHCO3).
Tetrahidronaftalensulfonamid-R+NaOH → C19H25ClN2O+Na2SO3+H2O
Izložite proizvod kondenzacije dobijen u koraku 3 odgovarajućim alkalnim uslovima, kao što je upotreba rastvora natrijum hidroksida (NaOH) ili natrijum bikarbonata (NaHCO3) za reakciju ciklizacije. Ova reakcija ciklizacije će dovesti do nukleofilnih reakcija adicije i endoacilacije unutar molekule, u konačnici formirajućiPalonosetron HCl.
Toksikološka istraživanja
Karcinogenost
U 104-nedeljnoj studiji kancerogenosti na CD-1 miševima, životinje su oralno tretirane palonosetronom u dozama od 10, 30 i 60 mg/kg/dan, a rezultati su pokazali da palonosetron nije kancerogen. Nivo sistemske izloženosti (AUC u plazmi) palonosetrona generiran najvišom eksperimentalnom dozom je 150-289 puta veći od preporučenog nivoa izloženosti za ljude nakon intravenske primjene 0,25 mg palonosetrona (AUC=29.8ng. h/ml). U 104-nedeljnoj studiji kancerogenosti kod SD pacova, mužjacima i ženkama pacova oralno je davan palonosetron u dozama od 15, 30 i 60 mg/kg/dan, odnosno 15, 45 i 90 mg/kg/dan. Najveća doza je dovela do sistemske izloženosti palonosetronu (AUC u plazmi) koja je bila 137-308 puta veća od preporučene doze kod ljudi. Primjena palonosetrona povećala je stopu incidencije benignog feohromocitoma nadbubrežne žlijezde i miješanog benignog i malignog feohromocitoma kod mužjaka štakora, stopu incidencije adenoma otočića pankreasa, mješovitog adenoma i sarkoma, te hipofiznog adenoma, dok se kod mužjaka štakora javlja adenom hipofize, dok se kod mužjaka štakora javlja adenom hipofize. adenom i sarkom, te stopa incidencije adenoma C-ćelija štitnjače, miješanog adenoma i sarkoma.
Promjenjivost
Bakterijski Amesov test, test mutagenosti ćelija jajnika kineskog hrčka, in vitro test poremećene sinteze DNK u ćelijama jetre (UDS) ili test mikronukleusa miša pokazali su da palonosetron nema mutagenu toksičnost. Međutim, palonosetron ima hromozomske aberacije u ćelijama jajnika kineskog hrčka.
Reproduktivna toksičnost
Kada se pacovima daje oralno u dozi od 60 mg/kg (približno 1894 puta od preporučene intravenske doze za ljude na osnovu površine tijela), nema utjecaja na plodnost i reproduktivnu sposobnost mužjaka i ženki pacova.
Palonosetron HCl, pripada klasi antagonista serotonin 5-HT3 receptora. Pokazuje visoku efikasnost i afinitet za 5-HT3 receptor, sa IC50 vrijednošću od 0,24 nM za 5-HT3A i pKi vrijednošću od 10,4. Ovaj lijek pokazuje sporu stopu disocijacije, efikasno inhibirajući 5-HT-indukovano povećanje ćelijskih odgovora na supstancu P i in vitro i in vivo.
Primjenjuje se kao injekcija, obično u dozi od 0,25 mg za odrasle kako bi se spriječio CINV, daje se intravenozno tijekom 30 sekundi, otprilike 30 minuta prije početka kemoterapije. Za postoperativnu mučninu i povraćanje, intravenozno se primjenjuje niža doza od 0,075 mg u trajanju od 10 sekundi neposredno prije uvođenja u anesteziju.
Skladištenje treba da bude na kontrolisanoj temperaturi od 20-25 stepeni (68-77 stepeni F), sa kratkoročnim putovanjem koje dozvoljava temperature od 15-30 stepeni (59-86 stepeni F), dok sprečava smrzavanje i štiti od svetlosti.
Ukratko,Palonosetron HClje efikasan i ključni lijek za liječenje mučnine i povraćanja povezanih s kemoterapijom, poboljšavajući kvalitetu života pacijenata tokom liječenja.
Palonosetron hidrohlorid je visoko selektivan antagonist 5-HT3 receptora afiniteta, koji pripada drugoj-generaciji antiemetika. Od svog pojavljivanja početkom 21. stoljeća, postao je važan lijek za prevenciju mučnine i povraćanja izazvanih kemoterapijom-(CINV) i postoperativne mučnine i povraćanja (PONV). Mučnina i povraćanje izazvane kemoterapijom (CINV) su dugo bile jedna od glavnih nuspojava u liječenju karcinoma, ozbiljno utječući na kvalitetu života pacijenata i pridržavanje terapije. Kasnih 1980-ih do ranih 1990-ih, uspješan razvoj prve generacije antagonista 5-HT3 receptora kao što su Ondansetron, Granisetron i Dolasetron označio je važan napredak u liječenju CINV-a. Međutim, klinička praksa je postepeno razotkrila očigledna ograničenja lijekova prve generacije: njihovo poluvrijeme je kratko (obično 3-9 sati), njihova učinkovitost u liječenju odgođenog CINV-a (mučnina i povraćanje koji se javljaju u roku od 24 sata do nekoliko dana nakon kemoterapije) je ograničena, a neki pacijenti i dalje mogu iskusiti probojne simptome povraćanja. Ovi nedostaci su potaknuli farmaceutsku industriju da traži nove antagoniste 5-HT3 receptora sa dugotrajnijom djelotvornošću i većim afinitetom prema receptorima. U tom kontekstu, Helsinn Healthcare (sada Helsinn Group) u Švicarskoj je pokrenuo program istraživanja i razvoja za novi antiemetički lijek. Kompanija ima veliko iskustvo u potpornoj terapiji tumora i prepoznaje kliničku vrijednost razvoja nove generacije antagonista 5-HT3 receptora s dužim trajanjem djelovanja i jačom djelotvornošću. Ova strateška odluka je direktno dovela do Palonosetronovog otkrića.
Popularni tagovi: palonosetron hcl cas 135729-62-3, dobavljači, proizvođači, fabrika, veleprodaja, kupovina, cijena, rasuti, prodaja