Tirzepatid(veza:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/tirzepatide-powder-cas-2023788-19-2.html), s hemijskom formulom C184H282N50O60S2, sadrži 184 atoma ugljika, 282 atoma vodika, 50 atoma dušika, 60 atoma kisika i 2 atoma sumpora. To je bijela praškasta supstanca koja je dostupna kao injekcija. Tokom procesa pripreme, proizvod reakcije treba više puta pročistiti i rafinirati kako bi se postigla visoka čistoća. U kliničkoj primjeni, čistoća lijeka mora dostići više od 99,5 posto. Nerastvorljiv u vodi, slabo rastvorljiv u etanolu, dobro rastvorljiv u metanolu. Međutim, nije prijavljena rastvorljivost ovog jedinjenja u drugim rastvaračima. Biomakromolekula sastavljena od polipeptida mora uzeti u obzir mnoge faktore u procesu pripreme, upotrebe i skladištenja kako bi se osigurala kvaliteta i stabilnost. To je novi biosimilar koji su razvili Lilly i Boehringer Ingelheim, a koji pripada agonistu dualnog hormona (GLP-1/GCG) receptora.
Tirzepatid, novi biosimilar koji su razvili Lilly i Boehringer Ingelheim, pripada klasi agonista dualnih hormonskih (GLP-1/GCG) receptora. Njegova molekula je složena i sastoji se od više aminokiselinskih ostataka. Proces pripreme zahtijeva višestepenu organsku sintezu i pročišćavanje kako bi se dobili proizvodi visoke čistoće.
1. Aktivacija monomera aminokiselina:
Proces pripreme tirzepatida prvo treba da pripremi svaki monomer amino kiseline i aktivira ga za upotrebu u kasnijoj sintezi. Metoda aktivacije koristi takozvanu strategiju aktivacije N,N-dimetilkarbamata (DMAP). Ovaj pristup omogućava da aminokiseline reaguju sa DMAP-om da formiraju intermedijere koji mogu dalje reagovati sa drugim jedinjenjima. Uzimajući alanin kao primjer, prvi korak reaguje sa DMAP i DCC da bi se formirao DMAP-aktivirani intermedijer alanina. Zatim se intermedijer kondenzira sa drugim aminokiselinama kao što je glutaminska kiselina da bi se formirao 2-peptid, 3-peptid ili duža polipeptidna sekvenca.
2. Sinteza Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu i Lys-Glu-Val-Lys-Asp tripeptida:
Tyr, Gly, Phe, Leu, Lys, Glu, Val, Asp 8 vrsta monomera aminokiselina su povezane metodom aktivacije N,N'-dihloroheksmina da bi se formirale Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu i Lys -Glu- Val-Lys-Asp dva tripeptida. Uzimajući Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu kao primjer, prvo kondenzirajte Tyr i Gly da formirate Tyr-Gly; zatim kondenzovati ovaj intermedijer sa Gly, Phe i Leu redom da bi se formirala 4-peptidna sekvenca Tyr-Gly-Gly-Phe -Leu; Konačno, ova 4-peptidna sekvenca dalje reaguje sa drugim jedinjenjima kao što su GCG, GLP-1, itd. kako bi se dobio kompletan Tirzepatid.
3. Ligacija GCG C-kraja:
Interakcija GlyArgProArgArgGln(1)OH i 2,6-dimetilfenil izocijanata daje intermedijer 1. Ovaj intermedijer je reagovao sa Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu tripeptidom pripremljenim u prethodnom koraku da bi se formirao tetrapeptid Tyr-Gly- Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)OH vezan za C-terminus GCG-a. Nakon reakcije, potrebna su višestruka pročišćavanja i katalitička hidrogenacija kako bi se poboljšala čistoća i kvalitet proizvoda.
4. Ligacija GLP-1 C-kraja:
Aktivirajte Lys-Glu-Val-Lys-Asp tripeptid u DMF-u, a zatim reagirajte sa tetrapeptidom dobivenim u prethodnom koraku da nastane Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys - Asp heptapeptid. Nakon reakcije, potrebna su višestruka pročišćavanja i katalitička hidrogenacija kako bi se poboljšala čistoća i kvalitet proizvoda.
5. Označavanje N-kraja:
U posljednjem koraku, N-terminus tirzepatida treba biti označen. Kombinujte Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys-Asp heptapeptid sa N-metilmalonil-L-arginin-N'-tert-butoksikarbonilom (N-metilpropan-2- oksi-karbonil-L-arginin-Nt-butil ester) (MPAC) reakcija za formiranje označenog tirzepatida.
Sve u svemu, laboratorijska metoda sinteze tirzepatida zahtijeva organsku sintezu i prečišćavanje u više koraka, uključujući aktivaciju monomera aminokiselina, povezivanje tripeptida i tetrapeptida, katalitičku hidrogenaciju i obilježavanje. U svakom koraku potrebno je kontrolirati reakcijske uvjete kako bi se osigurala kvaliteta i stabilnost proizvoda. Iako je proces komplikovan i dugotrajan, ovim metodom se mogu dobiti Tirzepatide proizvodi visoke čistoće, čime se osigurava kvalitet i sigurnost njegovih lijekova.
Tirzepatid je polipeptidni molekul koji sadrži više aminokiselinskih ostataka, koji je hemijski raznolik i složen.
1. Molekularna struktura:
Molekularna struktura Tirzepatida sastoji se od N-terminalnog GLP-1 peptida, C-terminalnog GCG peptida i peptida dugog lanca koji povezuje to dvoje. Među njima, GLP-1 i GCG peptidi su dva biološki aktivna peptida koja mogu ispoljiti terapeutske efekte ciljajući GLP-1 i GCG receptore. Dugolančani peptidi se sastoje od višestrukih aminokiselinskih ostataka, uključujući neke neprirodne aminokiseline (kao što su Arg, Pro, Gln, itd.) i posebne strukturne jedinice (kao što je N-etilmalonil-L-arginin-N'-tert-butoksikarbonil i 3-metoksitirozin). U segmentu dugolančanih peptida postoje i dva N-alkilirana ostatka prolina, a uvođenje ovih strukturnih jedinica može poboljšati stabilnost i efikasnost Tirzepatida.
2. Rastvorljivost:
Na rastvorljivost tirzepatida utiču mnogi faktori, kao što su rastvarač, pH vrednost, jonska snaga, itd. U vodi, zbog njegove složene molekularne strukture, rastvorljivost tirzepatida je niska, oko 0.{{1} } mg/mL. Pri višim pH vrednostima, rastvorljivost tirzepatida se povećava, ali pri preniskim ili visokim pH vrednostima, on postaje nestabilan i degradira. Osim toga, Tirzepatid se također može otopiti u nekim organskim rastvaračima, kao što su formamid, etanol, DMSO, itd.
3. Stabilnost:
Since Tirzepatide contains multiple amino acid residues and unnatural amino acids, its stability is affected by various factors, such as temperature, pH value, light and so on. Under conventional hot and humid conditions (40°C, 75% relative humidity), Tirzepatide has good stability and can maintain long-term stability. However, Tirzepatide is prone to degradation and inactivation under high temperature (>60 stepeni) ili niske temperature (<4°C) conditions. In addition, Tirzepatide is also prone to degradation at too low or too high a pH, so it needs to be stored at an appropriate pH. Tirzepatide is also easily inactivated under light conditions, so direct sunlight, ultraviolet radiation and other effects should be avoided.
4. Kiselost i alkalnost:
Pošto tirzepatid sadrži više aminokiselinskih ostataka, ima određena kiselinsko-bazna svojstva. U vodi je rastvor tirzepatida slabo kisel, a njegova pH vrijednost je oko 5-6. U uslovima slabe kiseline, Tirzepatid će se razgraditi i inaktivirati, pa ga je potrebno čuvati na odgovarajućoj pH vrijednosti. Osim toga, Tirzepatid također ima određeni puferski kapacitet, te može održati određenu stabilnost i biološku aktivnost pri različitim pH vrijednostima.
5. Termohemijska svojstva:
The thermochemical properties of Tirzepatide mainly include melting point, heat, and thermal decomposition. Due to its complex molecular structure, the melting point of Tirzepatide is difficult to determine. In terms of heat, the heat of combustion of Tirzepatide is -1412 kJ/mol, indicating that it is an exothermic reaction. In terms of thermal decomposition, Tirzepatide can decompose under high temperature conditions (>200 stepeni). Gasovi koji nastaju tokom procesa termičke razgradnje su uglavnom ugljični dioksid, ugljični monoksid, gas sumporne kiseline itd., pa je potrebno izbjegavati utjecaj visokih temperaturnih uvjeta tokom skladištenja i upotrebe.
Zaključno, tirzepatid je polipeptidni molekul koji sadrži više aminokiselinskih ostataka, a na njegova hemijska svojstva utiču različiti faktori. Tirzepatid ima određenu rastvorljivost, kapacitet pufera i kiselo-bazna svojstva i može održati dugoročnu stabilnost pod odgovarajućim uslovima. Međutim, u uslovima kao što su preniska ili previsoka pH vrednost, preniska ili previsoka temperatura i svetlost, Tirzepatid se lako razgrađuje i inaktivira. Zbog toga je potrebno obratiti pažnju na uticaj ovih faktora prilikom skladištenja i upotrebe Tirzepatida, te preduzeti odgovarajuće zaštitne mere kako bi se obezbedila njegova efikasnost i bezbednost.