Kakav je terapeutski efekat Bivalirudina?

Zbog svojih posebnih farmakoloških svojstava i regenerativnih učinaka,bivalirudin, neposredni inhibitor trombina, dobio je veliku pažnju na polju kardiovaskularnih lijekova. Kao fabrikovani peptid, primenjuje svoje antikoagulantne uticaje tako što jasno ograničava i sprečava trombin, osnovni sintetički sastojak u koagulacionoj poplavi. Različiti uticaji Bivalirudina na lečenje biće ispitani u ovom unosu na blogu, sa naglaskom na njegovu ulogu u lečenju trombocitopenije izazvane heparinom (HIT), smanjenju drenažnih zabuna tokom srčane medicinske procedure i sprečavanju apopleksije tokom perkutane koronarne medijacije (PCI).

Perkutana koronarna medijacija (PCI) je tipičan optruzivni tretman za bolest koronarnog koridora koji uključuje postavljanje stenta ili izvođenje angioplastike na napuhavanje radi ponovnog uspostavljanja krvotoka u ograničenim ili opstruiranim putevima koronarnog snabdijevanja. Perkutana koronarna intervencija (PCI) može pokrenuti prelijevanje koagulacije, što može rezultirati apopleksijom i drugim ishemijskim komplikacijama. To je zato što se krv isporučuje na nepoznate površine i zid krvnih žila je uništen. Budući da je efikasna antikoagulacija neophodna za prevenciju ovih problema, ona se pojavila kao značajna alternativa heparinu.

Sprečavanje problema s cirkulacijom je primarni stabilni učinak Bivalirudina tokom PCI zahvaljujući njegovom trenutnom i nedvosmislenom trombinskom bloku. Trombin je ključna komponenta koagulacijske poplave. Uključen je u sankcionisanje i asortiman trombocita, kao i u transformaciju fibrinogena u fibrin. Proizvod smanjuje cirkulatorne probleme posredovane trombocitima i plan fibrinskih klastera tako što se jasno ograničava na jedinstveno mjesto trombina i blokira njegovu enzimsku aktivnost.

Nekoliko gigantskih kliničkih početaka za poboljšanje pokazalo je dobru procjenu Bivalirudina u sprečavanju trombotičnih kompleksnosti tokom PCI. U preliminarnoj fazi Supplanta 2, koja je uključivala više od 6000 pacijenata, nadmašila je heparin i inhibitor glikoproteina IIb/IIIa (GPI) u prevenciji ishemijskih događaja kao što su smrt, lokalizirana nekroza miokarda i hitna revaskularizacija. U Keennessovom ispitivanju, koje je uključivalo više od 13000 pacijenata sa teškim koronarnim stanjima, utvrđeno je da je povezan sa stopama ishemijskih događaja koji su bili uporedivi sa onima kod heparina i GPI u cjelini.

Bivalirudin restorativno utječe na suzbijanje PCI cirkulatornih poteškoća zahvaljujući svojim intrigantnim farmakološkim svojstvima. Za razliku od heparina, koji zahtijeva antitrombin III kao kofaktor i ograničava trombin na uvijen način, on se direktno vezuje za trombin i sprječava njegovo djelovanje. Zbog ovog direktnog mehanizma djelovanja, antikoagulantni učinak je predvidljiviji i dosljedniji, a odgovori se manje razlikuju među pacijentima.

Štaviše, antikoagulantni efekti Bivalirudina mogu se odmah zamijeniti nakon što istekne 25-minutni poluživot. Ova kvaliteta je posebno korisna za vrijeme perkutane koronarne intervencije (PCI), kada je ključno kontrolirati dreniranje i brzo promijeniti antikoagulaciju. S druge strane, heparin ima mnogo duži poluživot i zahtijeva odnos protamina za inverziju, što se može povezati s njegovim vlastitim neugodnim utjecajima.

Bez obzira na svoje antitrombotičke učinke, pokazalo se da ublažava nuspojave, što bi moglo izgraditi njegove korisne prednosti za PCI. Uočeno je da trombin pokreće nekoliko zapaljivih puteva, poput stvaranja citokina i naleta čestica veze za endotelne ćelije. Kontrolisanjem trombina, moglo bi doći do ovih uticajnih reakcija i umanjiti opterećenje nakon PCI, na primjer, restenozu i poboljšanje ateroskleroze.

Bivalirudinov koristan uticaj na prevenciju cirkulatornih tegoba tokom PCI je pouzdano prikazan u kliničkom prajmeru i potvrđenoj praksi. U PCI smjernicama Američkog koledža za kardiologiju/American Heart Association (ACCF/AHA) favorizira se u odnosu na heparin za pacijente s visokim rizikom od iscrpljujućih poremećaja. Prema smjernicama Evropskog kardiološkog društva (ESC) za liječenje izvanrednih koronarnih stanja, proizvod se također može uzeti u obzir za pacijente s rizikom od PCI.

Bez obzira na to, važno je zapamtiti da se upotreba proizvoda u svim PCI tehnikama još uvijek može pokazati pogrešnom.Bivalirudini heparin nije u potpunosti bio u suprotnosti što se tiče ishemijskih ili iscrpljujućih poremećaja u Power PPCI fundamentalu, koji je uključivao više od 1800 pacijenata sa ST-komadnom ograničenom truležom miokarda (STEMI) koji prolaze kroz fundamentalnu perkutanu koronarnu medijaciju (PCI). Ovo sugerira da ljekoviti efekti proizvoda možda neće biti tako jaki za primarnu perkutanu koronarnu intervenciju (PCI) za STEMI, gdje je rizik od problema s cirkulacijom posebno visok i gdje se često koriste jaki antiagregacijski agensi.

U osnovi, Bivalirudinov stalni uticaj na sprečavanje cirkulatornih problema tokom PCI je posredovan njegovim bliskim i nedvosmislenim ograničenjem trombina. Zbog svog normalnog i dosljednog antikoagulansnog djelovanja, kratkog poluživota i moguće umirujućih svojstava, bivalirudin se ovdje pojavio kao osnovni izbor umjesto heparina. Izbor da li uzimati proizvod za perkutanu koronarnu intervenciju (PCI) treba napraviti na individualnoj osnovi uzimajući u obzir karakteristike pacijenta kao i kliničku procjenu kako bi se procijenile potencijalne koristi i rizici ovog antikoagulansnog sistema.

Da bi se izbjegla tromboza i postigli najbolji mogući ishodi iz kardiohirurgije, kao što je premosnica koronarne arterije (CABG) i zamjena ili popravak zalistaka, potrebna je efikasna antikoagulacija. Međutim, postoji veza između upotrebe antikoagulansa tokom kardiohirurgije i povećanog rizika od komplikacija krvarenja. Ove komplikacije mogu zahtijevati transfuziju, zahtijevati produženi boravak u bolnici i imati negativne efekte na ishod pacijenata. Obično je heparin bio antikoagulant koji se odlučuje u kardiovaskularnim medicinskim procedurama, ali je upotreba Bivalirudina dobila interes kao očekivana metodologija za smanjenje drenažnih zapleta.

Zbog svojih karakterističnih farmakoloških svojstava, ima terapeutski učinak na smanjenje komplikacija krvarenja povezanih s kardiohirurgijom. U poređenju sa heparinom, ima predvidljiviji i konzistentniji antikoagulantni efekat jer je direktni inhibitor trombina. Ovo je posebno značajno u kontekstu kardiovaskularnih medicinskih procedura, gdje aktiviranje koagulacijskog preljeva i korištenje koagulacijskih elemenata može izazvati promjenjive reakcije na heparin i proširenu drenažu.

Ishodi krvarenja bivalirudina kod kardiohirurških pacijenata uspoređivani su sa heparinom u brojnim studijama. Utvrđeno je da značajno smanjuje 24-satnu drenažu i transfuziju iz grudnog koša u poređenju sa heparinom sa reverzijom protamina u ispitivanju EVOLUTION-ON, koje je uključivalo pacijente koji su bili podvrgnuti CABG-u na pumpi. Nadmašio je heparin u smislu postoperativnog gubitka krvi i potreba za transfuzijom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti CABG-u na pumpi, kao što je pokazano meta-analizom randomiziranih kontroliranih studija.

Lekoviti učinak proizvoda na smanjenje drenažnih zapleta u kardiovaskularnim medicinskim procedurama može se pripisati nekoliko elemenata. Prvo, direktna inhibicija trombina Bivalirudina čini njegov antikoagulantni učinak stabilnijim i predvidljivijim, smanjujući varijabilnost odgovora pacijenata. Ovo bi moglo umanjiti rizik odlaska predaleko i prekomjernog uzimanja antikoagulansa, što može doprinijeti proširenom umiranju.

Drugo, ima kratak poluživot - oko 25 minuta - što mu omogućava da brzo poništi svoj antikoagulantni učinak nakon prekida. U kardiohirurgiji, gdje je sposobnost brze kontrole krvarenja i poništavanja antikoagulacije ključna, ovo svojstvo je posebno korisno. Nasuprot tome, poništavanje heparina zahtijeva primjenu protamina, koji ima potencijal da bude povezan s vlastitim negativnim efektima kao što su hipotenzija i alergijske reakcije.

Treće, manje utiče na sposobnost trombocita u poređenju sa heparinom. Heparin ima sposobnost da se veže i aktivira trombocite, što može uzrokovati agregaciju trombocita i povećati rizik od krvarenja.Bivalirudin, s druge strane, ima manji rizik od krvarenja jer ne djeluje toliko s trombocitima.

Međutim, bitno je imati na umu da se ne slažu svi da proizvod ima terapeutski učinak na smanjenje komplikacija krvarenja nakon kardiohirurgije. Nekoliko pregleda je zanemarilo da pokaže veliki kontrast u rezultatima dreniranja između proizvoda i heparina. Bivalirudin i heparin sa poništavanjem protamina imali su slične ishode krvarenja u studiji CHOOSE-ON, koja je uključivala pacijente na kardiohirurgiji sa istorijom heparinom izazvane trombocitopenije (HIT).

Osim toga, pitanje isplativosti rutine koju koristi u kardiovaskularnim medicinskim procedurama ostaje pitanje rasprave. Sveukupno je skuplji od heparina, a postepene prednosti u smislu smanjenja drenaže i rezultata pacijenata možda neće opravdati njegovu standardnu ​​upotrebu u svim strategijama srčanih medicinskih procedura.

U zaključku, njegova direktna inhibicija trombina, predvidljivi antikoagulantni učinak, kratko poluvrijeme i manji utjecaj na funkciju trombocita od heparina su faktori koji doprinose njegovom terapijskom učinku u smanjenju komplikacija krvarenja tijekom kardiohirurgije. Unatoč činjenici da se pokazalo da smanjuje krvarenje i potrebu za transfuzijom krvi u brojnim studijama, redovna upotreba ovog antikoagulansa u kardiohirurgiji ostaje kontroverzna zbog cijene i oprečnih dokaza. Pacijentov rizik od komplikacija krvarenja i prisustvo trombocitopenije izazvane heparinom treba da igraju ulogu u određivanju da li će se proizvod koristiti ili ne tokom kardiohirurgije.

Ozbiljna sigurna posredovana nuspojava liječenja heparinom poznata kao trombocitopenija izazvana heparinom (HIT) može dovesti do nemjerljivog pucanja krvnih sudova i trombocitopenije. Antitela protiv heparin-trombocitnog faktora 4 (PF4) se prenose kada se pacijentima sa HIT uvede heparin, pokrećući trombocite i pokrećući lomljenje krvnih sudova. Da bi se klonili trombotičkih zapleta, organizacija HIT-a zahtijeva kratku suspenziju heparina i početak diskrecione antikoagulacije. Proizvod se etablirao kao sigurna i efikasna opcija HIT tretmana.

Bivalirudinpreuzima ulogu u HIT tretmanu zbog trenutne smetnje trombina i odsustva unakrsne reaktivnosti sa HIT antitelima. Umjesto heparina, koji zahtijeva antitrombin III za svoj antikoagulantni učinak i može oblikovati zgrade s PF4 koje pokreću sigurnu reakciju u HIT-u, proizvod se jednostavno vezuje za trombin i sputava ga, pružajući određeni antikoagulantni učinak bez povezivanja sa otpornim okvirom. Ovaj sistem aktivnosti, koji zaustavlja odvijanje sigurnog interventnog trombotičkog procesa, čini izvodljivim da proizvod značajno utiče na HIT pacijente.

Brojna klinička ispitivanja su pokazala da se proizvod može koristiti za liječenje HIT-a. Preglednim pregledom 451 pacijenta koji su mislili ili su potvrdili HIT, otkriveno je da je povezan s niskom učestalošću tromboze (2,2%) i visokim tempom oporavka trombocita (92,5%). Planirano, otvoreno istraživanje 52 pacijenta s potvrđenim HIT-om kojima je bila potrebna antikoagulacija zbog različitih znakova, uključujući kardiovaskularnu medicinsku proceduru i perkutanu koronarnu medijaciju (PCI), pokazalo je da je uspješno spriječilo trombotske poteškoće, bez ikakvih slučajeva nove ili ponavljajuće apopleksije tokom vremenski okvir terapije.

Restorativni efekti Bivalirudina u liječenju HIT-a su dodatno podržani njegovim povoljnim farmakokinetičkim profilom. Učinak antikoagulansa se odmah mijenja tako što se zaustavlja, što kratko traje oko 25 minuta. Budući da se antikoagulantni učinak proizvoda može brzo poništiti bez potrebe za specifičnim antidotom, ovo svojstvo je posebno korisno u situacijama kada je potrebna hitna operacija ili invazivne procedure.

Dodatno, kada se razlikuje od drugih ne-heparinskih antikoagulansa kao što su fondaparinuks ili argatroban, pokazalo se da ima očekivani antikoagulantni učinak kod pacijenata sa HIT-om sa manjim asortimanom prema potrebi. Ova konzistentnost djeluje na provjeru i promjenu porcija za u osnovi bolesne pacijente sa HIT-om.

Proizvod se preporučuje kao izborni neheparinski antikoagulant za terapiju izvanrednog HIT-a s poremećajem cirkulacije u pravilima American Culture of Hematology (Trash) za organizaciju venske tromboembolije iz 2018. Štaviše, može se videti kao kod pacijenata sa podlogom koju je izdvojio HIT, a kojima je potrebna antikoagulacija za operaciju srca ili krvnih sudova, prema standardima.

Međutim, važno je napomenuti da upotreba Bivalirudina u liječenju HIT-a ima neke nedostatke. Njegova viša cijena može ograničiti njegovu široku upotrebu, posebno u okruženjima s ograničenim resursima, u odnosu na druge neheparinske antikoagulanse. U okolnostima u kojima je brza poništavanje antikoagulacije ključna, na primjer, u okruženju nečuvene smrti, nedostatak određenog protuaktivnog sredstva može također biti razlog za zabrinutost.

Uzimajući sve u obzir, proizvod ima snažnu antikoagulaciju bez unakrsne reaktivnosti sa HIT antitijelima, što ga čini kritičnim medicinskim stručnjakom u liječenju HIT-a. Zbog svog kratkog poluživota, nenadmašnog antikoagulansnog učinka i trenutnog zadržavanja trombina, to je privlačna opcija za liječenje ovog izazovnog kliničkog stanja. Uprkos činjenici da razmatranje troškova i odsustvo specifičnog specijaliste za inverziju mogu ograničiti njegovu primjenu u određenim okolnostima, klinički dokazi i smjernice podržavaju upotrebu Bivalirudina u HIT-u. Dubinska procena faktora pacijenta, raspoloživih resursa i institucionalnih protokola trebalo bi da pruži informacije o izboru proizvoda za HIT tretman.

1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... & ZAMJENA-2 istražitelji. (2003). Bivalirudin i privremena blokada glikoproteina IIb/IIIa u poređenju sa heparinom i planiranom blokadom glikoproteina IIb/IIIa tokom perkutane koronarne intervencije: REPLACE-2 randomizirana studija. JAMA, 289(7), 853-863.

2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & ACUITY Investigators. (2006). Bivalirudin za pacijente sa akutnim koronarnim sindromom. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.

3. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... & Spiess, BD (2006). Poređenje bivalirudina i heparina sa reverzijom protamina kod pacijenata koji su podvrgnuti operaciji srca sa kardiopulmonalnim premosnikom: studija EVOLUTION-ON. Časopis za torakalnu i kardiovaskularnu hirurgiju, 131(3), 533-539.

4. Stratmann, G., deSilva, AM, Tseng, EE, Hambleton, J., Balea, M., Romo, AJ, ... & Mack, MJ (2004). Poništavanje direktne inhibicije trombina nakon kardiopulmonalnog bajpasa u bolesnika s trombocitopenijom izazvanom heparinom. Anestezija i analgezija, 98(6), 1635-1639.

5. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Bivalirudin tokom kardiopulmonalnog bajpasa kod pacijenata sa prethodnom ili akutnom heparinom izazvanom trombocitopenijom i heparinskim antitijelima: rezultati ispitivanja CHOOSE-ON. Anali torakalne hirurgije, 83(2), 572-577.

6. Warkentin, TE, Greinacher, A., & Koster, A. (2008). Bivalirudin. Tromboza i hemostaza, 99(5), 830-839.