Primidon(veza:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) je antiepileptički lijek koji u svojoj strukturi sadrži izopren prsten i dvije karboksilne funkcionalne grupe. Sintetička metoda primidona će biti predstavljena u nastavku.
1. Metoda etil acetoacetata i uree
Ovo je najranija metoda sinteze primidona. Metoda je da reaguje etil acetoacetat i urea da bi se dobio primidon, a koraci su sledeći:
(1) Zagrijati etil acetoacetat i ureu u apsolutnom etanolu i otopiti uz miješanje.
(2) Pod uslovima zagrevanja dodati 0.5 mola olovnog acetata i kalijum nitrata, respektivno, i reagovati 24 sata.
(3) Zakiseljavanje, destilacija, ekstrakcija, hlađenje i odvajanje kristala primidona.
Ova metoda ima određene prednosti: sirovinu je lako dobiti, operacija je jednostavna, ali je vrijeme reakcije dugo i prinos nije visok.
2. -karbolinonska metoda
Ova metoda je jedna od najvažnijih sintetičkih metoda primidona, a koraci su sljedeći:
2.1. Sinteza -karbolinona
Prije svega, potrebno je sintetizirati -karbolinon, a njegov sintetički put je sljedeći:
(1) Pripremite oksan-2,5-dion (1,3-cikloheksandion) reakcijom kondenzacije benzaldehida i acetona.
(2) Reagirajte cikloheksandion sa anhidridom sirćetne kiseline i sumpornom kiselinom da nastane 4-okso-4-benzoilcikloheksan-1,3-dion (molekulska formula C13H12O4), također poznat kao {{8} }(benzoil) -4-okso-1,3-cikloheksandion ili butirolakton.
(3) Knoevenagelova kondenzaciona reakcija butirolaktona pod katalizom kalijum karbonata, reakcija sa acetofenonom da bi se formirala -benziliden butirolaktična kiselina i redukcija hidrogenacije da bi se dobila -benziliden- -butirolaktična kiselina.
(4) Prema Claisen kondenzacijskoj reakciji, -benziliden- -butirollaktična kiselina i oktil acetat su reagovali zagrijavanjem kako bi se dobio etil -(2-oktil acetat)karbazol-5-karboksilat (4,{ {7}} etil difenil-2, 3-karbazoledion-5-karboksilat).
(5) Konačno, etil -(2-oktil acetat)karbazol-5-karboksilat je hidrolizovan baznom katalizom da se dobije -karbolinon. Ovaj korak je ključni korak u sintezi primidona u ovoj metodi.
2.2. Sinteza primidona
Sinteza primidona može se postići kroz sljedeće korake:
(1) Intermedijer se dobija reakcijom kondenzacije -karbolinona i cimenofenona.
(2) Kataliziran fosfor pentakloridom da reaguje intermedijer sa 1,3-dioksan-2,5-dionom da bi se dobio novi intermedijer.
(3) Konačno, katalizator se koristi za katalizu druge kondenzacije za stvaranje primidona.
U gornjim koracima, prvi korak je kondenzacija -karbolinona i cimenofenona da bi se dobio intermedijer. Natrijum karbonat treba koristiti kao katalizator u ovoj reakciji, a reakcija se izvodi u metanolu. U ovoj reakciji, karbonilne grupe -karbolinona i kumenona reaguju sa natrijum karbonatom i formiraju alkohol. Ovaj alkohol sadrži dva spojena prstena, a to su dva -karbolinonska prstena sadržana u molekulu primidona. Alkohol može nastaviti da učestvuje u sledećoj reakciji kao novi reaktant.
Drugi korak je kataliziran fosfor pentakloridom, tako da se formira novi intermedijer. U molekularnoj strukturi ovog intermedijera, atom kiseonika je zajednički između -karbolinonskog prstena i kumenonske grupe, formirajući prsten. Ovaj prsten je prethodnik reakcije u koraku 3.
Treći korak je sinteza primidona. U ovom koraku, natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid se koristi da katalizira drugu reakciju kondenzacije kako bi se formirao primidon iz gornjeg međuprodukta. Tokom ovog procesa, intermedijer prolazi kroz intracikličku reakciju kondenzacije, čime se dovršava sinteza primidona.
Općenito, metoda sinteze -karbolinona je uobičajena metoda sinteze primidona, koja uspješno koristi različite reakcije kao što su Claisen kondenzacija, Knoevenagelova reakcija i intraciklička kondenzacija za realizaciju sinteze primidona.
3. Metoda metil estera 2-metil-2-butenske kiseline
Ova metoda je na bazi metil estera 2-metil-2-butenske kiseline, priprema Primidon reakcijom, a koraci su sljedeći:
(1) Zagrijati metil ester 2-metil-2-butenske kiseline i ureu u apsolutnom etanolu da se dobije primidonski intermedijer.
(2) Dodajte natrijum hidroksid u nastali međuproizvod i izvršite hidrolizu da biste dobili primidon.
3.1. Sintetički put metil estera 2-metil-2-butenske kiseline je sljedeći:
(1) Reakcija izoprena i mravlje kiseline za dobijanje 3-metilfuran-2-karboksilne kiseline.
(2) Reakcija izopenten 3-formata i trimetilaluminijuma na visokoj temperaturi da bi se dobio funkcionalni hidroksipiridin (4-hidroksi-2-metilpiridin).
(3) U prisustvu natrijum hidroksida, dodajte dimetil fosfit (Dietil fosfit) da reaguje sa funkcionalnim hidroksipiridinom pod katalizom poliamida da bi se dobio 2-metil-2-butenoična kiselina metil ester (Etil {{3} } metil-2-butenoat).
U gornjim koracima, prvi korak je prvo reagiranje izoprena sa mravljom kiselinom kako bi se dobio 3-izopenten format, a zatim kroz dva koraka redukcije i kisele katalize da bi se konačno dobilo funkcionalno jedinjenje piridina. Među njima, korak redukcije će pretvoriti uvedenu karboksilnu grupu u alkoholnu grupu; korak kiselinske katalize može učiniti da hidroksilna grupa na prstenu dehidrira i eliminira dok formira piridinsko jedinjenje. Treći korak je tada ključni korak reakcije metil estera 2-metil-2-butenske kiseline.
3. 2. Proces sinteze primidona je sljedeći:
(1) Metil 2-metil-2-butenoat i benzaldehid prolaze kroz Claisenovu kondenzacijsku reakciju da nastanu -benziliden- -butirolaktat.
(2) U prisustvu natrijum hidroksida, -benziliden- -butirolaktat prolazi kroz reakciju laktonizacije da bi se dobio 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandion.
(3) Reagovati 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandion i izomentiliden piperidin u prisustvu fosfor pentafluorida da bi se dobio Primidon.
U gornjim koracima, prvi korak je stvaranje -benziliden- -butirolaktata putem Claisen kondenzacijske reakcije 2-metil-2-butenske kiseline metil estera i benzaldehida. Ovu reakciju treba izvesti u prisustvu natrijum hidroksida, a proizvod reakcije se može dalje laktonizirati.
U drugom koraku, -benziliden- -butirolaktat prolazi kroz reakciju laktonizacije kako bi se stvorio 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandion. Ova reakcija se postiže eliminacijom molekula alkohola, a drugi efekat natrijum hidroksida je dekarboksilacija butirollaktične kiseline u -benziliden- -butirolaktatu. Konačni proizvod je 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandion. Njegova struktura sadrži prekursore dva -karbolinonska prstena.
U koraku 3, ključne sirovine Primidona: 4-benzoiloksi-4-benzilidencikloheksandion i izomentilidenpiperidin reaguju katalizom fosfor pentafluorida da bi se dobio Primidon. U ovom reakcijskom procesu, izomengtiliden piperidin igra važnu ulogu u promicanju intracikličke reakcije kondenzacije između dva reaktanata. Primidon se sintetiše kroz ovaj korak.
Uopšteno govoreći, sintetička metoda metil estera 2-metil-2-butenske kiseline je jedna od važnih sintetičkih metoda primidona. Metoda ostvaruje sintezu primidona kroz različite reakcije kao što su Claisen kondenzacija, reakcija laktonizacije i fosfor pentafluoridna kataliza. Sirovine potrebne za ovu metodu se lako dobijaju i lako se koriste, a jedna je od važnih metoda za veliku industrijsku proizvodnju Primidona.
4. Metoda katalizirana kiselinom:
Metoda je da se izvrši kiselinska kataliza u -karbolinonu i sirćetnoj kiselini da se dobije primidon. Postupite na sljedeći način:
(1) Dodajte -karbolinon u sirćetnu kiselinu, dodajte kiseli katalizator i miješajte dok se potpuno ne otopi.
(2) Dodajte natrijum karbonat u reakcioni sistem i nastavite sa mešanjem.
(3) Reakcioni sistem je odvojen, čvrsta supstanca je filtrirana, a kristali primidona su ekstrahovani etrom.
Ova metoda je jednostavna za rukovanje i ne mora koristiti hidrolizu natrijum hidroksida, ali je prinos nizak i nije pogodan za proizvodnju velikih razmjera.
Specifični koraci metode katalizirane kiselinom Primidonom su sljedeći:
Prvi korak: priprema metil 2-fenil-2-butenoata.
Sintetički put metil estera 2-fenil-2-butenske kiseline je sljedeći:
(1) Trans-pentadienska kiselina i vinil metil etar prolaze kroz Claisenovu kondenzacijsku reakciju da bi se dobio metil ester 2-metil-2-butenske kiseline.
(2) U prisustvu natrijum hidroksida, metil ester 2-metil-2-butenske kiseline i benzaldehid prolaze kroz Claisenovu kondenzacijsku reakciju da bi se dobio metil ester 2-fenil-2-butenske kiseline.
Claisenova kondenzacijska reakcija je klasa reakcija koje povezuju dvije molekule koje sadrže aktivne metilenske grupe putem formiranja ugljik-ugljik veza. Ova reakcija je jedan od ključnih koraka u sintezi primidona.
Drugi korak: sinteza primidona.
Sinteza primidona zahtijeva dvije reakcije katalizirane kiselinom. Specifični koraci su sljedeći:
(1) Prvo, u okruženju koje sadrži katalizator (kao što je tetrahidrofuran ili etanol), metil ester 2-fenil-2-butenske kiseline i benzaldehid se podvrgavaju reakciji kataliziranoj kiselinom kako bi se stvorio {{4} }(4-benzoiloksi benzil)-2- metil ester butenske kiseline. Ova reakcija rezultira kiselinom kataliziranom kondenzacijom karbonilne grupe benzaldehida sa hidroksilnom grupom metil 2-fenil-2-butenoata da se formira 4-benzoiloksibenzil alkoholni dio.
(2) U prisustvu istog katalizatora, izvedite reakciju kataliziranu kiselinom između produkta reakcije iz prethodnog koraka i dimetilformamida da biste dobili primidon. Ova reakcija će dovesti do toga da se 4-benzoiloksibenzil alkohol dio u produktu reakcije iz prethodnog koraka sjedini sa diformamidom kako bi se formirala struktura od dva -karbolinonska prstena.
Mehanizam reakcije metode katalizirane kiselinom Primidonom je sljedeći:
Prvo, metil ester 2-fenil-2-butenske kiseline i benzaldehid prolaze kroz kiselinu kataliziranu Claisenovu kondenzacijsku reakciju kako bi se stvorio 2-(4-benzoiloksibenzil)-2-metil butenske kiseline ester. Tokom reakcije, karbonilni dio benzaldehida i hidroksilni dio metil estera 2-fenil-2-butenske kiseline formiraju adukt u petočlanom prstenu, a istovremeno stvaraju 1,{{10 }}proizvod dehidracije, tj. ketol.
Nakon toga, 2-(4-benzoiloksibenzil)-2-butenoinska kiselina metil estar i diformamid reagiraju pod kiselom katalizom i formiraju Primidon. Konkretni koraci reakcije su sljedeći:
(1) Atom vodika ketonskog alkohola formira vodikovu vezu sa OH^- u katalizatoru (kao što je tetrahidrofuran ili etanol), tako da se karbonil i drugi dijelovi prenose prema van, što ga čini dobrom odlazećom grupom.
(2) Na osnovu toga, ketonski alkohol se kondenzira u dvočlani prsten, a zatim dolazi do reakcije nukleofilne adicije kako bi se dobio prekursor primidona 3-(4-benzoiloksibenzil){{4} }hidroksi-2,5 - dimetil- -karbolinon.
(3) U posljednjem koraku, reakcija dehidracije prstena se ponovo javlja u molekulu prekursora primidona kako bi se dobio konačni proizvod primidon.
Sve u svemu, u sintezi primadona kataliziranoj kiselinom, dvije Claisen kondenzacije se izvode uzastopno, čime se kombinuju benzaldehid i metil 2-fenil-2-butenoat kako bi se formirao molekularni prekursor Primidona. Ovaj proces zahtijeva kiselinsku katalizu da bi se potaknula reakcija. Ovom metodom Primidon se može dobiti efikasno i jednostavno, a radi se o široko korištenoj sintetičkoj metodi.
Ukratko, glavne metode za sintezu Primidona su -karbolinonska metoda, 2-metil-2-metoda metil estera butenske kiseline, metoda katalizirana kiselinom, itd., među kojima je -karbolinonska metoda najvažnija i najčešća korišteno. Sa razvojem tehnologije, istraživači neprestano istražuju i poboljšavaju metodu sinteze primidona kako bi povećali prinos, smanjili troškove i pružili bolje opcije lijekova za kliničko liječenje.