Skopolamin butilbromid(veza:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/scopolamine-butylbromide-cas-149-64-4.html) je lijek koji se široko koristi za liječenje gastrointestinalnih simptoma, a njegova hemijska struktura je slična skopolamin hidrobromidu. Za farmaceutske proizvođače, pronalaženje efikasne i izvodljive metode sinteze može ne samo uvelike smanjiti troškove proizvodnje, već i osigurati kvalitet proizvoda i prinos.
Tradicionalna metoda hemijske sinteze:
1.1 Sintetički put jedan:
Sintetički put dolazi iz izvještaja o istraživanju ("Sinteza derivata buskopana"), glavni koraci su sljedeći:
Korak 1: Reakcija 2-bromoizopropilacetofenona sa N-metil-2-piridinkarboksamidom:
Pomiješati 2-bromoizopropilacetofenon sa N-metil-2-piridinkarboksamidom i reagovati na 85 stepeni nekoliko sati u prisustvu cezijum hlorida da bi se dobio proizvod.
Korak 2: Reakcija 2-bromoizopropil-N-metil-2-piridinkarboksamida sa propilen oksidom:
Gornji proizvod je pomešan sa propilen oksidom i mešan na sobnoj temperaturi u prisustvu natrijum hidroksida nekoliko sati da bi se dobio skopolamin butilbromid.
Prednost ovog sintetičkog puta je što su uslovi reakcije blagi i nema potrebe za korištenjem previše toksičnih i štetnih rastvarača i reagensa. Međutim, koraci odvajanja i prečišćavanja ove metode su relativno glomazni, a prinos nije idealan.
1.2 Sintetički put dva:
Sintetički put je izveden iz patentnog dokumenta (US Patent 4418109 A), a glavni koraci su sljedeći:
Korak 1: Reakcija cis-4-hidroksi-3-metoksifeniloctene kiseline sa 2,3-dibromopropionil bromidom:
cis-4-hidroksi-3-metoksifeniloctena kiselina je pomiješana sa 2,3-dibromopropionil bromidom i reagovala nekoliko sati na sobnoj temperaturi u prisustvu etanola da se dobije 2-({{5 }}hidroksi-3-metoksi feniloctena kiselina)-2,3-dibromopropil estar.
Korak 2: Rekristalizacija 2-(4-hidroksi-3-metoksifeniloctene kiseline)-2,3-dibromopropil estera:
Gore navedeni proizvod je prekristaliziran kako bi se dobio proizvod veće čistoće.
Korak 3: Reakcija 2-(4-hidroksi-3-metoksifeniloctene kiseline) propionamidina sa metabromičnom kiselinom:
Pomiješajte 2-(4-hidroksi-3-metoksifenilsirćetna kiselina)propionamidin sa metabromidom i reagujte na sobnoj temperaturi nekoliko sati u prisustvu etanola da se dobije skopolamin butilbromid.
Prednost ovog sintetičkog puta je u tome što su koraci odvajanja i prečišćavanja optimizirani, proizvod ima visoku čistoću, a prinos je relativno idealan. Međutim, uslovi reakcije su relativno teški i zahtevaju određenu hemijsku laboratorijsku osnovu.
Metoda enzimske sinteze:
2.1 Sintetički put tri:
Sintetički put dolazi iz istraživačkog izvještaja objavljenog u Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic ("Enzimatska sinteza skopolamin butil bromida putem termofilne esteraze"), glavni koraci su sljedeći:
Korak 1: Sinteza 2-(4-hidroksi-3-metoksifeniloctene kiseline) propionil hlorida:
Pomiješati 2-(4-hidroksi-3-metoksifeniloctenu kiselinu) sa propionil hloridom i reagovati na sobnoj temperaturi nekoliko sati u prisustvu katalizatora da se dobije 2-({{4} }hidroksi-3-metoksifeniloctena kiselina) propionil hlorid kiselinski hlorid.
Korak 2: Reakcija 2-(4-hidroksi-3-metoksifenilsirćetne kiseline) propionil hlorida sa n-butilamonijum bromidom.
Navedeni proizvod se miješa sa n-butilamonijum bromidom, a u prisustvu fosfatnog pufera, pod odgovarajućom temperaturom i pH uslovima, enzim Thermomyces lanuginosus lipaza (TLL) visoke termičke stabilnosti koristi se za katalizaciju reakcije za dobijanje skopolamin butilbromida.
U poređenju sa prve dve metode hemijske sinteze, ovaj put sintetike ima blaže reakcione uslove i bolju selektivnost i prinos. Međutim, ova metoda ima visoke zahtjeve za katalizatore i enzime, te je potrebna određena optimizacija procesa.
Poređenje i sažetak metoda sinteze:
Sudeći po nekoliko gore navedenih sintetičkih metoda skopolamin butilbromida, tradicionalne metode kemijske sinteze i metode enzimske sinteze imaju svoje prednosti i nedostatke. Tradicionalna metoda hemijske sinteze je jednostavna i laka, ali su uslovi reakcije relativno teški, a koraci odvajanja i prečišćavanja su glomazni. Metoda enzimske sinteze ima blage uslove reakcije, visoku selektivnost i prinos, ali zahtijeva visoku aktivnost enzima i čistoću katalizatora, te je potrebna dalja optimizacija procesa.
Zaključno, sintetička metoda skopolamin butilbromida još uvijek se suočava s nekim izazovima i poteškoćama. Međutim, s razvojem biotehnologije i tehnologije hemijske sinteze, vjeruje se da će se otkriti i promovirati efikasnije, ekološki prihvatljivije i izvodljive metode sinteze, čime će se pružiti bolje mogućnosti za veliku industrijsku proizvodnju skopolamin butilbromida.
Skopolamin butilbromid je složeno organsko jedinjenje sa molekulskom formulom C21H30BrNO4. Pripada klasi dimetiloksimuskarinskih lijekova, slično atropinu, ali u poređenju s atropinom, njegov bromidni ion zamjenjuje hidroksilnu grupu.
1. Molekularna struktura:
Molekularna struktura skopolamin butilbromida sadrži monoestersku strukturu karboksilne kiseline (COOCH2CH2CH2CH3) i benziloksikarbonilnu strukturu (C6H5CH2OCO) koja sadrži atom broma. Među njima, benzil grupa i metil grupa su povezane na karbonilu da formiraju šestočlani prsten, a šestočlani prsten je povezan sa drugim petočlanim prstenom. Na petočlanom prstenu nalazi se maleilna grupa sa tri atoma vodika, jednom amino grupom i jednim atomom kiseonika. U imine strukturi, atomi na četiri različita položaja petočlanog prstena povezani su u različite grupe, kao što je prikazano na slici:
Ova molekularna struktura omogućava skopolamin butilbromidu da ima antiholinergički učinak sličan onom atropina, a u isto vrijeme supstitucija atoma broma smanjuje centralne efekte atropinskih lijekova. Osim toga, struktura petočlanog prstenastog dijela također daje skopolamin butilbromidu određenu stabilnost.
2. Antiholinergički farmakološki efekti:
Skopolamin butilbromid je antiholinergički lijek, a njegovo djelovanje je uglavnom da oslabi učinak acetilholina kompetitivnim antagoniziranjem djelovanja acetilholina na M1-M5 receptore. U gastrointestinalnom traktu, skopolamin butilbromid može opustiti glatke mišiće, smanjiti lučenje vode i imati terapeutski učinak na probavne smetnje, nelagodu u trbuhu i druge bolesti. U motoričkom sistemu, skopolamin butilbromid može ublažiti mišićni spazam, a ima i određeni učinak na ublažavanje bolesti motoričkog sistema kao što je spastični tortikolis. Osim toga, u respiratornom sistemu, skopolamin butilbromid se može koristiti i kao bronhodilatator.
3. Farmakokinetika:
Skopolamin butilbromid može ući u tijelo kroz crijevni trakt i krvno-moždanu barijeru nakon oralne primjene ili injekcije. U gastrointestinalnom traktu se relativno brzo apsorbira, dostižući vršne nivoe u krvi za oko 1-2 sati, a dostižući vršne nivoe u krvi za 0.5-1 sati nakon injekcije. Oralni skopolamin butilbromid se uglavnom metabolizira u jetri, gdje se acilira ili hidroksilira kako bi se stvorili odgovarajući metaboliti, koji se zatim izlučuju iz tijela putem bubrega ili žuči. Injekcija skopolamin butilbromida se lakše metabolizira i izlučuje putem bubrega. Općenito, metabolizam i eliminacija skopolamin butilbromida u tijelu su relativno brzi, a njegovo poluvrijeme je između 2-4 sati.
Ukratko, skopolamin butilbromid je organsko jedinjenje složene strukture i jake biološke aktivnosti, koje ima različita antiholinergička dejstva. Njegova molekularna struktura sadrži benziloksikarbonilnu strukturu i monoestersku strukturu karboksilne kiseline, što je važna osnova za njegova antiholinergička farmakološka svojstva. Što se tiče farmakokinetike, skopolamin butilbromid ima dobru bioraspoloživost i metaboličke efekte, te se široko koristi u kliničkoj praksi.