Šta je indikacija za Pasireotide?

Pasireotide je novi analog somatostatina koji je privukao značajnu pažnju u području endokrinologije zbog svojih jedinstvenih farmakoloških svojstava i potencijalnih terapijskih primjena. Kao sintetički cikloheksapeptid, Pasireotid ispoljava svoje efekte vezivanjem i aktiviranjem somatostatinskih receptora (SSTR) u različitim tkivima u cijelom tijelu. Ovaj blog post će istražiti glavne indikacije proizvoda, fokusirajući se na njegovu upotrebu u liječenju Cushingove bolesti, akromegalije i neuroendokrinih tumora.

Adenom hipofize koji emituje adrenokortikotropne hemikalije (ACTH) uzrokuje prekomjernu emisiju kortizola kod Cushingove bolesti, neuobičajeno endokrino pitanje. Veliki broj nuspojava, na primjer, debljanje, umor, nedostatak mišića, hipertenzija i metaboličke nepravilnosti, rezultat su povišenih nivoa kortizola. Pojavio se kao obećavajuća opcija za liječenje Cushingove bolesti, posebno za pacijente koji nisu uspjeli ili nisu podobni za liječenje.

Razumnost proizvoda kod Cushingove bolesti prikazana je u nekoliko kliničkih osnova. U ključnoj fazi III studije, nadmašio je placebo značajno snizivši nivoe slobodnog kortizola u urinu (UFC), ključnog indikatora aktivnosti bolesti. Za pregled su zapamćena 162 pacijenta sa stabilnom ili ponavljajućom Cushingovom bolešću nakon medicinske procedure ili još jednom pacijenti za koje medicinska procedura nije predložena. Svaki pacijent je primao ili 600 mg ili 900 mg pasireotida dva puta dnevno ili placebo. Za pola godine, 15% pacijenata u paketu Pasireotide od 600 ug i 26% u pakovanju od 900 ug postiglo je normalizaciju UFC-a, što se izdvaja od 0% u paketu lažnog liječenja.

Dugoročna efikasnost i sigurnost pasireotida kod Cushingove bolesti bili su predmet proširenih studija. U 5-godišnjoj studiji praćenja faze III ispitivanja, 35% pacijenata liječenih Pasireotidom postiglo je trajnu normalizaciju UFC-a, sa srednjim vremenom do prve normalizacije UFC-a od 5,5 mjeseci. Fokus je također pokazao značajna poboljšanja kliničkih znakova i simptoma Cushingove bolesti, kao što su gubitak težine, niži krvni tlak i povećano lično zadovoljstvo.

Proizvod bi mogao dragocjeno utjecati na metaboličke i kardiovaskularne zaplete povezane s Cushingovom bolešću, bez obzira na neposredan utjecaj na lučenje kortizola. Prelijevanje kortizola može potaknuti inzulinsku rezistenciju, dislipidemiju i produženu kardiovaskularnu opkladu. Normalizacijom nivoa kortizola, mogao bi pomoći u dodatnom stvaranju asimilacije glukoze, lipidnih profila i kardiovaskularnog prosperiteta kod pacijenata sa Cushingovom bolešću.

Visoka naklonost proizvoda prema podtipu somatostatin receptora 5 (SSTR5), koji se izuzetno javlja kod adenoma hipofize koji izlučuje ACTH, vjeruje se da je komponenta po kojoj je moćan u Cushingovoj bolesti. Nudi specifičan pristup upravljanju ovim teškim stanjem fokusirajući se posebno na SSTR5, koji ima sposobnost da ozbiljno uguši emisiju ACTH i standardizira nivoe kortizola.

Osnovno je primijetiti da, iako je to snažna odluka o liječenju Cushingove kontaminacije, možda nije prikladna za sve pacijente. Najšire percipirana odgođena posljedica vezana za Pasireotide je hiperglikemija, koja se događa s obzirom na njegov inhibitorni učinak na oslobađanje inzulina. Tokom tretmana lijekom, može biti potrebno pažljivo praćenje nivoa glukoze u krvi i odgovarajući postupci primjene, kao što je promjena porcija ili početak uzimanja antidijabetičkih lijekova.

Ukratko,Pasireotideje pokazao značajnu efikasnost u liječenju Cushingove bolesti, pružajući pacijentima koji nisu uspjeli ili nisu podobni za liječenje sa važnom alternativom. Njegov dodijeljeni instrument kretanja, posredovan kroz početak SSTR5, smatra čvrstu masku oslobađanja ACTH i normalizaciju nivoa kortizola. Iako primjena hiperglikemije izazvane pasireotidom zahtijeva pažljivo razmatranje, njene dugoročne koristi za poboljšanje kliničkih ishoda i pružanje osobnog zadovoljstva pacijentima s Cushingovom bolešću su duboko ukorijenjene.

Prevelika emisija hemikalija (GH), obično uzrokovana adenomom hipofize koji raspršuje GH, jedan je zanimljiv endokrini problem poznat kao akomegalija. Zaštitni znaci akromegalije, kao što su veće ruke i stopala, grublji elementi lica i ključne neugodnosti poput dijabetesa i kardiovaskularnih infekcija, postižu se proširenim stvaranjem faktora napretka 1 sličnog insulinu (IGF-1). razmatran kao potencijalni tretman za akromegaliju, posebno za osobe koje ne mogu uzimati ili su pretjerano osjetljive na standardne analoge somatostatina kao što su oktreotid i lanreotid.

Efikasnost proizvoda u liječenju akromegalije procijenjena je u brojnim kliničkim ispitivanjima. To je u suprotnosti sa nastavljenim tretmanom oktreotidom ili lanreotidom kod pacijenata sa nedovoljno kontrolisanom akromegalijom u studiji PAOLA faze III. Po pregledu je zapamćeno 198 pacijenata koji su bili na oktreotidu ili lanreotidu oko pola godine, ali nisu postigli biohemijsku kontrolu (nivoi GH ispod 2,5 g/L i tipični nivoi IGF-1). Pacijenti su randomizirani tako da su primali ili Pasireotide 40 mg ili 60 mg mjesečno ili su nastavljeni s liječenjem oktreotidom ili lanreotidom u najznačajnijem upornom segmentu.

Nakon pola godine, biohemijska kontrola je postignuta kod 15,4% pacijenata u paketu Pasireotide od 40 mg i 20,0% u pakovanju od 60 mg, što se razlikovalo od 0% u moćnoj grupi za referentne vrijednosti . Slično je pokazao ogromna smanjenja nivoa GH i IGF-1, kao i redizajn efekata akromegalije i individualnih mjera ispunjenja. Odlična održivost pasireotida u poređenju sa tretmanom oktreotidom ili lanreotidom i njegov pravi potencijal kao važne restorativne opcije za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom akromegalijom je podržana njegovom superiornom održivošću.

PasireotideSmatra se da je širi profil vezivanja receptora somatostatina u odnosu na druge analoge somatostatina razlog njegove efikasnosti u akromegaliji. Dok se oktreotid i lanreotid na vrlo osnovnom nivou vezuju za podtip 2 receptora somatostatina (SSTR2), on pokazuje visoku preferenciju za SSTR1 , SSTR2, SSTR3 i SSTR5. dok se oktreotid i lanreotid vezuju za SSTR2 na osnovnom nivou. Njegova povećana održivost u suzbijanju nivoa GH i IGF-1, kao i njegov kapacitet da prevlada rezistenciju na SSTR2-određene tretmane, može biti potpomognuta njegovim ekstenzivni restriktivni profil receptora.

Pored svojih efekata na lučenje hormona, može imati i direktne antiproliferativne efekte na tumorske ćelije hipofize. Moguće je da je aktivacija više podtipova receptora somatostatinskim receptorima, za koje se zna da regulišu proliferaciju i apoptozu ćelija, razlog da on može kontrolirati rast tumora i eventualno smanjiti veličinu tumora kod nekih pacijenata s akromegalijom.

Ali kada se koristi za liječenje akromegalije, važno je razmisliti o mogućim nuspojavama. Kao i kada se koristio za liječenje Cushingove bolesti, najočitija nuspojava je povećan rizik od dijabetes melitusa i hiperglikemije. Prihvaćeno je da je ovo direktan rezultat inhibitornog efekta Pasireotida na odliv insulina, posredovanog kroz njegovu visoku sklonost za SSTR5 koji se prenosi na beta ćelije pankreasa. Da biste uspješno liječili akromegaliju lijekom, neophodno je pažljivo pratiti nivoe glukoze u krvi i primijeniti odgovarajuće strategije liječenja.

U pregledu, to može biti snažna odluka u liječenju za organizaciju akromegalije, posebno kod pacijenata koji nisu postigli zadovoljavajuću kontrolu sa standardnim analozima somatostatina. Njegova poboljšana održivost u gušenju nivoa GH i IGF-1 i kontroli razvoja raka može biti poboljšana njegovim proširenim profilom ograničavanja receptora somatostatina i potencijalnim antiproliferativnim efektima. Međutim, povećani rizik od hiperglikemije kod Pasireotida mora se pažljivo razmotriti i njime se upravljati kako bi se poboljšali ishodi pacijenata.

Neuroendokrini tumori, ili NET, su razne neoplazme koje potiču iz neuroendokrinih ćelija koje se nalaze u cijelom tijelu. Veliki broj nuspojava i kliničkih poremećaja može biti rezultat sposobnosti ovih izraslina da ispuštaju različite kemikalije i peptide. Analozi somatostatina naširoko se koriste za kontrolu simptoma i zaustavljanje rasta tumora u NET-ovima. Zbog svog specifičnog profila vezivanja za receptore i farmakoloških svojstava, pojavio se kao potencijalna opcija liječenja za NET.

Različite kliničke preliminarne analize igraju ulogu analiziranog proizvoda u liječenju NET. Pacijenti sa najsavremenijim NET-ovima koji su iskusili kretanje bolesti ili neprikladnu štetu na standardnoj porciji oktreotida procijenjeni su u fazi II pregleda za proizvod. Stopa kontrole tumora nakon šest mjeseci, koja je definirana kao potpuni odgovor, djelomični odgovor ili stabilna bolest, bila je primarna krajnja tačka. Pacijenti su uzimali 600 mg ili 900 mg Pasireotida dva puta dnevno. Pregled je pokazao način na koji se može koristiti za liječenje uznapredovalih NET-a sa tempom kontrole raka od 81% i srednjom izdržljivošću bez pokreta od 11 mjeseci.

Moguće je da je efikasnost proizvoda u NET-ovima povezana sa njegovim širokim profilom vezivanja za somatostatin receptor i visokim afinitetom za SSTR1, SSTR2, SSTR3 i SSTR5. Preovlađujući antiproliferativni i antisekretorni efekti proizvoda mogu biti zbog njegove sposobnosti da se fokusira na brojne podtipove somatostatinskih receptora u mnogim NET-ovima za razliku od specifičnijih analoga somatostatina.

Osim neposrednog djelovanja na ćelije raka, može imati i imunomodulatorna i anti-angiogena svojstva, što doprinosi njegovom antitumorskom dejstvu. Pasireotidov red somatostatinskih receptora, koji se nalaze na različitim sigurnim ćelijama, može promijeniti otporne odgovore i spriječiti poremećaj koji pokreće razvoj. Inhibiranjem proizvodnje vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), važnog medijatora tumorske angiogeneze, također se pokazalo da smanjuje rast tumora i metastaze.

Može se koristiti na dodatne načine nego na sličan način kao usamljeni specijalista za liječenje NET-a. Strategije kombinovane terapije koje uključuju proizvod i druge ciljane agense, kao što su everolimus, mTOR inhibitor, ili bevacizumab, anti-VEGF antitijelo, pokazale su obećavajuće rezultate u pretkliničkim studijama. Ove metodologije se trenutno istražuju u kliničkim preliminacijama. U cilju postizanja sinergijskih antitumorskih efekata i poraza potencijalnih opozicionih komponenti, ovi miks pristupi planiraju da koriste korelativne sisteme aktivnosti različitih specijalista.

U svakom slučaju, upotreba proizvoda u liječenju NET-ova nije bez izazova. Kao i kod drugih indikacija, najočiglednija nuspojava je povećan rizik od dijabetes melitusa i hiperglikemije. Ovo je posebno važno za pacijente s NET-om jer ovi karcinomi često uzrokuju poteškoće u varenju glukoze i povećanu otpornost na inzulin. Pažljivo praćenje glukoze u krvi, odabir pravih pacijenata i proaktivne strategije upravljanja su od suštinskog značaja za minimiziranje efekata hiperglikemije izazvane pasireotidom kod pacijenata sa NET.

Osim toga, doziranje i raspored proizvoda koji najbolje djeluje u liječenju NET-a još uvijek nisu u potpunosti utvrđeni. Dugotrajni planovi su razvijeni tako da se uzmu u obzir rjeđe organizovanje i radilo se na upornom smještaju, dok je faza II pregleda koristila doziranje dva puta dnevno. Potrebno je dalje istraživanje dugoročne održivosti i zdravlja ovih definicija u odnosu na NET tretman.

Sve u svemu,Pasireotideje potencijalni izbor za liječenje pacijenata s najsavremenijom ili umjerenom bolešću jer je pokazao garanciju u liječenju neuroendokrinih izraslina. Njegovi brojni mehanizmi djelovanja, uključujući antiproliferativne, antisekretorne, imunomodulatorne i antiangiogene efekte, kao i ekstenzivni profil vezivanja somatostatinskih receptora, mogu objasniti njegovu efikasnost u ovom okruženju. Bez obzira na to, najbolja upotreba proizvoda u organizaciji NET-a, uključujući osiguranje pacijenata, procedure doziranja i približavanje mješavine, zahtijeva daljnju kliničku podršku. U liječenju pacijenata sa NET, kontrola hiperglikemije izazvane pasireotidom i dalje je važan koncept.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... i Boscaro, M. (2012). 12-mjesečna studija faze 3 pasireotida u Cushingovoj bolesti. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Dugotrajno liječenje Cushingove bolesti pasireotidom: 5-godina rezultati otvorene produžene studije faze III ispitivanja. Endokrini, 57(1), 156-165.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotid u odnosu na nastavak liječenja oktreotidom ili lanreotidom kod pacijenata s neadekvatno kontroliranom akromegalijom (PAOLA): randomizirano ispitivanje faze 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... & Pless, M. (2012). Pasireotid (SOM230) pokazuje efikasnost i podnošljivost u liječenju pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima refraktornim ili rezistentnim na oktreotid LAR: rezultati studije faze II. Karcinom povezan sa endokrinim sistemom, 19(5), 657-666.

5. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... & Öberg, K. (2015). Studija faze III dugodjelujućeg oslobađanja pasireotida kod pacijenata s metastatskim neuroendokrinim tumorima i karcinoidnim simptomima refraktornim na dostupne analoge somatostatina. Dizajn, razvoj i terapija lijekova, 9, 5075.

6. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... i Strosberg, JR (2015). Faza II kliničkog ispitivanja dugodjelujućeg oslobađanja pasireotida kod pacijenata s metastatskim neuroendokrinim tumorima. Karcinom povezan sa endokrinim sistemom, 22(1), 1-9.

7. Silverstein, JM (2016). Hiperglikemija izazvana pasireotidom kod pacijenata sa Cushingovom bolešću ili akromegalijom. Hipofiza, 19(5), 536-543.

8. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Pasireotid: novi tretman za pacijente sa akromegalijom. Dizajn, razvoj i terapija lijekova, 8, 227-239.

9. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Funkcionalna aktivnost multiligandnog analoga SOM230 na podtipovima humanih rekombinantnih somatostatinskih receptora podržava njegovu korisnost u neuroendokrinim tumorima. Neuroendokrinologija, 80 (Suppl. 1), 47-50.

10. Mohamed, A., Blanchard, MP, Albertelli, M., Barbieri, F., Brue, T., Niccoli, P., ... i Delpero, JR (2014). Pasireotidni i oktreotidni antiproliferativni efekti i trgovina sst2 u humanim kulturama neuroendokrinih tumora pankreasa. Endokrini vezan rak, 21(5), 691-704.