Uvod
Generisani peptid koji je element klase blokatora ravne tromboze označen je kao bivalirudin. Ovaj antikoagulantni lijek prvenstveno služi za izbjegavanje zgrušavanja i ishemijskih poteškoća tokom srčanih operacija i perkutane koronarne intervencije (PCI). U ovom postu na blogu istražit ćemo priroduBivalirudin, njegov mehanizam djelovanja, sigurnosni profil i prednosti u odnosu na druge antikoagulanse, posebno heparin.
Po čemu se Bivalirudin razlikuje od heparina po mehanizmu djelovanja?
Bivalirudin i heparin su antikoagulansi koji se koriste za sprečavanje zgrušavanja krvi tokom različitih kardiovaskularnih procedura. Njihove tehnike ponašanja, međutim, značajno variraju, što ima značajne posljedice za njihovu upotrebu u medicini, sigurnost i performanse.
Heparin djeluje kao uzvodni blokator trombina tako što se vezuje za antitrombin III, protein koji se nalazi u krvi koji prirodno potiskuje proces koagulacije i povećava njegov utjecaj. Nakon toga, antitrombin III ograničava proces zgrušavanja tako što onemogućuje niz proteina koagulacije, kao što su trombin (faktor IIa) i faktor Xa. Ova indirektna manipulacija, koja se za ponašanje oslanja na antitrombin III, reguliše koagulacijski efekat heparina.
S druge strane,bivalirudinje specifičan blokator fibrinogena, što znači da se čvrsto vezuje za trombin i sprečava njegovo aktiviranje. Sintetički 20-molekul amino kiseline bivalirudin imitira fibrinogen, koji je organski prekursor trombina. On se reverzibilno vezuje za aktivnu lokaciju trombina i sprečava ga da fibrinogen, koji je osnovna komponenta ugrušaka u krvi, podijeli u fibrin. Bez obzira na prvobitni mehanizam okidanja (unutarnji ili ekstrinzični put), Bivalirudin uspješno inhibira konačni standardni put procesa koagulacije kompetitivnim ometanjem trombina.
U poređenju s heparinom, neposredni način djelovanja bivalirudina ima niz prednosti. Prvo, Bivalirudin pruža predvidljiviji antikoagulantni odgovor u odnosu na heparin. Nivo antitrombina III u krvi, prisustvo proteina koji vezuju heparin i razlike u preparatima heparina mogu uticati na efikasnost heparina. Aktivnosti antikoagulansa mogu postati nepredvidive i neplanirane kao rezultat ovih situacija, što zahtijeva periodični nadzor i prilagođavanje recepta. S druge strane, potrebno je manje nadzora zbog nepromijenjenijeg i očekivanog antikoagulansnog odgovora uzrokovanog Bivalirudinom trenutnom blokadom fibrina.
Drugo, antikoagulantna svojstva bivalirudina mogu se brzo vratiti nakon prestanka pušenja zbog njegovog kraćeg poluživota od heparina. Poluvrijeme bivalirudina je otprilike 25 minuta, u poređenju sa poluvijekom heparina od 1-2 sati. Ovo kraće trajanje djelovanja je posebno povoljno u situacijama kada je poželjan brzi preokret antikoagulansa, kao što su komplikacije krvarenja ili potreba za hitnom operacijom.
Treće, direktna inhibicija trombina Bivalirudina može pružiti efikasniji antikoagulantni efekat u određenim kliničkim situacijama. U okruženju PCI, na primjer, visoki nivoi trombina koji se stvaraju na mjestu vaskularne ozljede mogu nadjačati indirektni inhibitorni učinak heparina. Direktna inhibicija trombina bivalirudina može djelotvornije suzbiti ovu lokaliziranu aktivnost trombina, potencijalno smanjujući rizik od ishemijskih komplikacija.
Nadalje, mehanizam djelovanja Bivalirudina može ponuditi prednosti kod pacijenata sa heparinom indukovanom trombocitopenijom (HIT), ozbiljnom imunološki posredovanom komplikacijom terapije heparinom. U HIT-u, antitijela protiv kompleksa heparin-trombocitni faktor 4 aktiviraju trombocite, što dovodi do trombocitopenije i trombotičkih komplikacija.Bivalirudinne reaguje unakrsno sa ovim antitelima i može se bezbedno koristiti kao alternativni antikoagulant kod pacijenata sa istorijom HIT-a.
Ukratko, bivalirudin se razlikuje od heparina po svom mehanizmu djelovanja direktnim inhibiranjem trombina, umjesto pojačavanjem aktivnosti antitrombina III. Ovaj direktni mehanizam pruža predvidljiviji antikoagulantni odgovor, kraće trajanje djelovanja i potencijalne prednosti u određenim kliničkim situacijama, kao što su PCI i HIT. Razumijevanje ovih razlika je ključno za optimizaciju upotrebe ovih antikoagulansa u kliničkoj praksi.
Da li je bivalirudin sigurniji od heparina za pacijente koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji?
Postavljanje stenta ili angioplastika balonima su dvije široko rasprostranjene invazivne operacije koje se koriste za ublažavanje bolesti koronarnih arterija (CAD). PCI uključuje širenje blokiranih ili ograničenih zidova arterija i ponovno pokretanje cirkulacije krvi. Kako bi se spriječile tromboze i ishemijske komplikacije tijekom PCI, potrebna je antikoagulacija. Heparin i bivalirudin su dva istaknuta razrjeđivača krvi koja se koriste upravo iz tog razloga. Ali bilo je mnogo debata i istraživanja o tome da li je bivalirudin manje opasan od heparina kada se koristi u okviru PCI.
Bivalirudin i heparin su procijenjeni u pogledu sigurnosti i efikasnosti u različitim velikim kliničkim studijama rađenim na pacijentima koji pate od PCI. Pokazalo se da bivalirudin nije inferioran u odnosu na heparin sa inhibitorom glikoproteina IIb/IIIa (GPI) za minimiziranje ishemijskih poteškoća, uz znatno smanjen rizik od smrtonosnog krvarenja, prema ispitivanju REPLACE-2, koje je imalo gotovo 6, 000 subjekata. Preko 13,000 osoba sa akutnim koronarnim sindromom učestvovalo je u ispitivanju ACUITY, koje je pokazalo da, iako je bivalirudin sam po sebi povezan sa sličnim brojem ishemijskih incidenata, značajno je minimizirao gubitak krvi u poređenju sa heparinom plus GPI.
Smanjen rizik od krvarenja sa bivalirudinom u poređenju sa heparinom konzistentan je nalaz u više studija. Ovo je posebno važno, jer su komplikacije krvarenja nakon PCI povezane s povećanim morbiditetom, mortalitetom i troškovima zdravstvene zaštite. Smatra se da je mehanizam koji stoji iza nižeg rizika od krvarenja kod Bivalirudina povezan sa njegovom direktnom i reverzibilnom inhibicijom trombina, što omogućava kontrolisaniji i predvidljiviji antikoagulantni efekat u poređenju sa indirektnom i varijabilnom aktivnošću heparina.
Pored svog povoljnog profila krvarenja,Bivalirudinje također povezan sa smanjenim stopama heparinom inducirane trombocitopenije (HIT) u usporedbi s heparinom. HIT je ozbiljna imunološki posredovana komplikacija terapije heparinom koja može dovesti do trombocitopenije i trombotičnih događaja. Izbjegavajući imunološki posredovanu reakciju povezanu s heparinom, Bivalirudin nudi sigurniju alternativu za pacijente s istorijom HIT-a ili one s visokim rizikom za razvoj ove komplikacije.
Međutim, važno je napomenuti da su sigurnosne prednosti Bivalirudina u odnosu na heparin u PCI dovedene u pitanje u nekim novijim studijama. Ispitivanje HEAT-PPCI, koje je uključilo preko 1800 pacijenata sa infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI) koji su bili podvrgnuti primarnoj PCI, pokazalo je da je heparin povezan sa smanjenim stopama velikih štetnih srčanih događaja i tromboze stenta u poređenju sa Bivalirudinom, bez značajne razlike u komplikacije krvarenja. Ovi nalazi sugeriraju da optimalan izbor antikoagulansa u PCI može ovisiti o specifičnoj populaciji pacijenata i kliničkom kontekstu.
Nadalje, isplativost bivalirudina u poređenju sa heparinom u PCI je bila predmet rasprave. Bivalirudin je znatno skuplji od heparina, a neke studije sugerirale su da njegova rutinska upotreba možda nije opravdana iz perspektive zdravstvene ekonomije, posebno kod pacijenata s nižim rizikom ili onih koji u anamnezi nemaju HIT.
U kliničkoj praksi, odluka o primjeni bivalirudina ili heparina u PCI treba biti zasnovana na pažljivom razmatranju pojedinačnih faktora pacijenta, kao što su rizik od ishemijskih komplikacija i komplikacija krvarenja, prisutnost komorbiditeta i specifičan klinički kontekst. Kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja ili istorijom HIT-a, Bivalirudin može ponuditi sigurniju alternativu heparinu. Međutim, kod pacijenata sa nižim rizikom ili onih sa STEMI, heparin može biti poželjniji zbog niže cijene i potencijalno superiorne efikasnosti.
U zaključku, dok je bivalirudin povezan sa nižim rizikom od krvarenja i HIT-a u poređenju sa heparinom u PCI, pitanje njegove sveukupne sigurnosti i efikasnosti ostaje tema tekućih istraživanja i debata. Optimalni izbor antikoagulansa u PCI bi trebao biti individualiziran na osnovu faktora pacijenta i kliničke procjene, vagajući rizike i koristi svake opcije. Kako se pojavljuju novi dokazi, za kliničare će biti važno da budu u toku sa razvojem antikoagulacijskih strategija u PCI kako bi osigurali najbolje moguće ishode za svoje pacijente.
Koje su prednosti upotrebe Bivalirudina u kardiohirurgiji?
Efikasna tromboembolija je neophodna za srčane operacije, uključujući premosnicu, takođe poznatu kao CABG, i supstituciju ili popravku ventila, kako bi se izbegla tromboza i pružili najbolji mogući hirurški ishodi. Heparin je dugo bio izabran kao antikoagulans tokom srčanih operacija zbog brzog početka djelovanja, pogodnosti u nadzoru i fleksibilnosti protamina. Međutim, primjena bivalirudina u kardiohirurgiji je posljednjih godina dobila sve veću pažnju, posebno kod pacijenata s istorijom heparinom izazvane trombocitopenije (HIT) ili onih s visokim rizikom od komplikacija krvarenja.
Optimalna koagulacija kod pacijenata s prethodnom epizodom HIT-a samo je jedna od ključnih prednosti primjene bivalirudina u srčanim operacijama. Glavni imunološki posredovani neželjeni učinak terapije heparinom, poznat kao trombocitopenija, može dovesti do trombotičkih incidenata kao što su tromboza arterija, plućna embolija i embolija dubokih vena. Upotreba heparina tokom srčanih operacija može dovesti do pojave reakcije imunološkog sistema kod osoba sa istorijom HIT-a, što može imati ozbiljne posljedice. Budući da je bivalirudin specifičan blokator trombina i ne stupa u interakciju sa HIT antigenima, dozvoljeno je koristiti ga kod ovih osoba kao alternativni koagulant.
BivalirudinEfikasnost i sigurnost u operacijama srca za osobe koje imaju istoriju HIT-a su demonstrirane nizom testova. U retrospektivnoj analizi preko 100 pacijenata sa HIT-om koji su bili podvrgnuti operaciji srca sa antikoagulacijom Bivalirudin, incidencija trombotičkih komplikacija i velikog krvarenja bila je niska, bez slučajeva ponovnog HIT-a. Ovi nalazi sugeriraju da bivalirudin može pružiti efikasnu antikoagulaciju uz minimiziranje rizika od imunološki posredovanih komplikacija u ovoj visokorizičnoj populaciji pacijenata.
Još jedna prednost Bivalirudina u kardiohirurgiji je njegov potencijal da smanji komplikacije krvarenja u odnosu na heparin. Krvarenje je česta i potencijalno ozbiljna komplikacija kardiohirurgije, povezana s povećanim morbiditetom, smrtnošću i troškovima zdravstvene zaštite. Direktna i reverzibilna inhibicija trombina koju daje Bivalirudin može rezultirati kontrolisanijim i predvidljivijim antikoagulansnim efektom u odnosu na heparin, smanjujući rizik od prekomjernog krvarenja.
Nekoliko studija je upoređivalo ishode krvarenja bivalirudina u odnosu na heparin kod pacijenata koji su bili na kardiohirurgiji. U randomiziranom kontroliranom ispitivanju na preko 100 pacijenata koji su bili podvrgnuti CABG-u, Bivalirudin je bio povezan sa značajno smanjenim gubitkom krvi i potrebama za transfuzijom u poređenju sa heparinom. Druga studija na preko 200 pacijenata koji su bili podvrgnuti operaciji zalistaka otkrila je da je Bivalirudin povezan sa smanjenim krvarenjem i stopama transfuzije u poređenju sa heparinom, bez razlike u trombotičkim komplikacijama.
Potencijalne prednosti bivalirudina kod krvarenja u kardiohirurgiji mogu biti posebno relevantne kod pacijenata s visokim rizikom od komplikacija krvarenja, kao što su oni s bubrežnom disfunkcijom, poodmakloj dobi ili istodobnom antiagregacijskom terapijom. Smanjenjem rizika od prekomjernog krvarenja, Bivalirudin može poboljšati kirurške ishode i smanjiti potrebu za transfuzijom krvnih produkata, koji nose svoje rizike i troškove.
Pored prednosti u HIT-u i smanjenju krvarenja,Bivalirudintakođe može ponuditi prednosti u pogledu praćenja i reverzibilnosti u poređenju sa heparinom. Antikoagulantni učinak heparina se obično prati korištenjem aktiviranog vremena zgrušavanja (ACT), na koje mogu utjecati različiti faktori kao što su hemodilucija, hipotermija i disfunkcija trombocita. Nasuprot tome, antikoagulantni učinak Bivalirudina je predvidljiviji i manje pod utjecajem ovih varijabli, što potencijalno pojednostavljuje praćenje tokom operacije.
Nadalje, dok se antikoagulantni učinak heparina može poništiti protaminom, ovaj povratni agens je povezan sa vlastitim rizicima, uključujući hipotenziju, bradikardiju i anafilaksiju. Kratko poluvrijeme bivalirudina od približno 25 minuta omogućava brzo poništavanje njegovog antikoagulantnog efekta nakon prekida, bez potrebe za posebnim agensom za poništavanje. Ovo može biti korisno u situacijama kada je poželjan brzi preokret antikoagulacije, kao što je pojava komplikacija krvarenja ili potreba za hitnim ponovnim istraživanjem.
Međutim, važno je napomenuti da upotreba Bivalirudina u kardiohirurgiji također ima neka ograničenja i izazove. Bivalirudin je znatno skuplji od heparina, a njegova isplativost u rutinskoj kardiohirurgiji ostaje tema rasprave. Osim toga, optimalne strategije doziranja i praćenja bivalirudina u kardiohirurgiji se još uvijek usavršavaju i postoji potreba za daljnjim istraživanjem kako bi se uspostavili standardizirani protokoli i smjernice.
U kliničkoj praksi, odluka o primjeni Bivalirudina u kardiohirurgiji treba se temeljiti na pažljivom razmatranju faktora pojedinačnih pacijenata, kao što su prisustvo HIT-a, rizik od komplikacija krvarenja i specifičan hirurški kontekst. Kod pacijenata sa istorijom HIT-a ili onih sa visokim rizikom od krvarenja, Bivalirudin može ponuditi značajne prednosti u odnosu na heparin. Međutim, kod pacijenata sa nižim rizikom ili onih koji nemaju kontraindikacije za heparin, rutinska upotreba Bivalirudina možda nije opravdana iz perspektive isplativosti.
U zakljucku,Bivalirudinnudi nekoliko potencijalnih prednosti u kardiohirurgiji, posebno kod pacijenata s istorijom HIT-a ili onih s visokim rizikom od komplikacija krvarenja. Njegova direktna inhibicija trombina, predvidljivi antikoagulantni učinak i kratko poluvrijeme čine ga atraktivnom alternativom heparinu u ovim kontekstima. Međutim, optimalna upotreba Bivalirudina u kardiohirurgiji zahtijeva personalizirani pristup, vaganje rizika i koristi za svakog pojedinačnog pacijenta. Kako se budu pojavljivala daljnja istraživanja, za kliničare će biti važno da budu u toku s razvojnom ulogom Bivalirudina u kardiohirurgiji i da ugrade ovo znanje u svoje kliničko odlučivanje kako bi osigurali najbolje moguće ishode za svoje pacijente.
Reference
1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... & ZAMJENA-2 istražitelji. (2003). Bivalirudin i privremena blokada glikoproteina IIb/IIIa u poređenju sa heparinom i planiranom blokadom glikoproteina IIb/IIIa tokom perkutane koronarne intervencije: REPLACE-2 randomizirana studija. JAMA, 289(7), 853-863.
2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & ACUITY Investigators. (2006). Bivalirudin za pacijente sa akutnim koronarnim sindromom. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.
3. Shahzad, A., Kemp, I., Mars, C., Wilson, K., Roome, C., Cooper, R., ... & HEAT-PPCI Trial Investigors. (2014). Nefrakcionisani heparin naspram bivalirudina u primarnoj perkutanoj koronarnoj intervenciji (HEAT-PPCI): otvoreno, jednocentrično, randomizirano kontrolirano ispitivanje. The Lancet, 384(9957), 1849-1858.
4. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... & Spiess, BD (2006). Poređenje bivalirudina i heparina sa reverzijom protamina kod pacijenata koji su podvrgnuti operaciji srca sa kardiopulmonalnim premosnikom: studija EVOLUTION-ON. Časopis za torakalnu i kardiovaskularnu hirurgiju, 131(3), 533-539.
5. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Bivalirudin tokom kardiopulmonalnog bajpasa kod pacijenata sa prethodnom ili akutnom heparinom izazvanom trombocitopenijom i heparinskim antitijelima: rezultati ispitivanja CHOOSE-ON. Anali torakalne hirurgije, 83(2), 572-577.
6. Dyke, CM, Aldea, G., Koster, A., Smedira, N., Avery, E., Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Premosnica koronarne arterije bez pumpe sa bivalirudinom za pacijente sa