Camptothecin, koji se naziva CPT, je prirodni proizvod, a njegova hemijska struktura sadrži aromatični prsten koji sadrži kiseonik i hidrofilni monociklični tetraazin benzofuranski prsten. CPT je jedinjenje sa važnom biološkom aktivnošću. Utvrđeno je da ima značajno antikancerogeno djelovanje i da je vrlo važan lijek protiv raka. Međutim, prirodni izvori CPT-a su veoma oskudni, a da li se CPT može dobiti hemijskom sintezom bez ograničenja prirodnih izvora uvek je bilo vruće pitanje koje je zabrinjavalo istraživače. Ovaj rad sistematski izlaže sve metode sinteze CPT-a trenutno.
1. Sinteza prirodnih izvora:
CPT je prvi put izoliran iz komercijalne južne paprati Camptotheca acuminata. Sadržaj CPT u ovoj biljci je vrlo nizak, tako da su prirodni izvori izuzetno ograničeni. Osim toga, druge biljke i mikrobi su također pronašli organizme koji sadrže CPT, ali u rjeđim i manjim količinama.
2. Zasebno sintetizirajte CPT:
Zbog vrlo ograničene ponude CPT-a iz prirodnih izvora, istraživači su istraživali različite metode za umjetnu pripremu CPT-a.
(1) Gilbertova sinteza
Godine 1966. Gilbert je prvi objavio metodu sinteze CPT-a reakcijom p-metoksifenetilamina sa -keto kiselinom ili njenim esterom kroz reakciju zatvaranja prstena. Ova reakcija proizvodi intermedijer koji se zove 2-(2-metoksietoksi)etilizoksazol (EAO), koji se može kondenzirati u CPT.
(2) Fukuyama sinteza
Godine 1996. Fukuyama je predložio novu sintetičku metodu za pripremu CPT-a korištenjem jakog elektrofilnog fluoridnog jonskog reagensa i derivata diantrona kao reaktanata. U ranoj fazi reakcije, primarna zaštitna grupa za amin se uklanja razgradnjom kako bi se stvorio enol terminalne nezasićene veze, čime se indukuje CPT da dobije sintezu policikličkog sistema.
(3) Mannich sinteza
Godine 2002. Kuehne i Hofheinz^ sintetizirali su CPT Mannichovom reakcijom, koja koristi katehol i diaril keton i formaldehid kao reaktante, a koristi kiselinu kao katalizator.
(4) Moura-Letsova sinteza
Godine 2015. Moura-Letts je pripremio CPT reakciju Mannicha i Diels-Aldera koristeći piperidin acetat hidroklorid i druge reaktante.
3. Polusintetički CPT:
Polusintetički CPT koristi CPT derivate kao početne materijale i prolazi kroz različite hemijske transformacije da bi proizveo potencijalno aktivne CPT derivate. Polusintetički CPT ima mnoštvo mogućnosti varijacije i uobičajena je metoda u organskoj sintezi.
(1) topotekan i irinotekan
Od polusintetičkih CPT-a najpoznatiji su topotekan i irinotekan. Ova dva jedinjenja će dalje biti suprotstavljena stvaranju derivata SN-38, koji ima potencijalnu aktivnost u liječenju raka. Ova jedinjenja stvaraju različite molekularne strukture kroz različite supstitucije na 2'-hidroksietil i 10-acil grupama. U medicinskom liječenju, topotekan i irinotekan su se dokazali kao efikasni lijekovi u liječenju raka jajnika i kolorektalnog karcinoma.
(2) 4 -hidroksi CPT
4 -Hydroxy CPT je CPT sintetiziran polusintetičkom metodom. Prva modifikacija CPT-a je dodavanje hidroksilne grupe na 4- poziciju. Ovaj spoj ima nižu toksičnost, lakši je za rukovanje i lakše se kristalizira pri niskim koncentracijama.
(3) 10-(N,N-dimetilamino) CPT
Godine 1969. Chen i dvije druge istraživačke grupe su izvijestile o zasićenom CPT derivatu, 10-(N,N-dimetilamino)CPT. Derivat ima veću rastvorljivost u vodi i veću bioraspoloživost, te ima bolji terapeutski učinak u odnosu na CPT.
4. Ostale sintetičke metode:
Postoje i neke druge metode sinteze CPT-a kao što su: Kuehneova sinteza (od Regine Kuehne i Hiller), Friedländerova sinteza (prvi izvještaj Hans Friedländer), linearna sinteza i neke druge. Pošto ove metode nisu dovoljno specifične, nećemo ih opisivati.
Ukratko, sve postojeće sintetičke metode na CPT sistematski su sažete i date su njihove prednosti i nedostaci. Iako je opskrba CPT-om iz prirodnih izvora ograničena, raznim hemijskim metodama može se sintetizirati veliki broj CPT derivata, za koje se očekuje da će pružiti bolje opcije za terapiju protiv raka.
Kamptotecin je poseban toksin alkaloid sa širokim spektrom antitumorskih farmakoloških efekata, posebno kod karcinoma jetre, želuca, pluća, raka jajnika, leukemije i drugih aspekata. Njegov antitumorski mehanizam je uglavnom kroz inhibiciju aktivnosti topoizomeraze I (Top1), tako da se DNK tumorskih ćelija ne može replicirati, što rezultira smrću tumorskih ćelija.
Osim toga, kamptotecin ima i imunomodulatorno djelovanje, koje može regulirati funkcije imunoloških stanica kao što su T i B limfociti i makrofagi, te pojačati imunitet tijela.