Abstract
Holesterolmetabolizam igra ključnu ulogu u funkciji i polarizaciji makrofaga, heterogene populacije imunoloških stanica s različitim ulogama u progresiji raka. Ovaj članak istražuje trenutno razumijevanje kako metabolizam kolesterola reguliše antitumorske odgovore posredovane makrofagom, naglašavajući potencijalne terapijske strategije.
 |
 |
Uvod
Metabolizam holesterola je složen biološki proces koji uključuje sintezu, transport, skladištenje i razgradnju holesterola u telu. Kolesterol je esencijalni lipidni molekul koji služi kao strukturna komponenta ćelijskih membrana i prekursor je za sintezu različitih hormona, žučnih kiselina i vitamina D.
Većina holesterola u tijelu se sintetiše u jetri i crijevima, pri čemu je jetra primarno mjesto sinteze. Sinteza holesterola počinje konverzijom acetil-CoA, nusproizvoda ćelijskog metabolizma, u 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Ovu reakciju katalizira enzim HMG-CoA reduktaza, koji je ključni regulatorni enzim u sintezi kolesterola.
Kada se jednom sintetiše, holesterol se prenosi kroz telo u lipoproteinskim česticama. Glavne klase lipoproteina su lipoproteini visoke gustine (HDL), lipoproteini niske gustine (LDL) i lipoproteini veoma niske gustine (VLDL). HDL čestice transportuju holesterol iz tkiva nazad u jetru radi izlučivanja, dok LDL i VLDL čestice transportuju holesterol iz jetre u tkiva.
 |
 |
Metabolizam holesterola u makrofagima
Makrofagi se oslanjaju na holesterol za biogenezu membrane, signalizaciju i proizvodnju citokina. Holesterol se može sintetizirati endogeno ili dobiti iz okoline putem receptora za čišćenje. Ravnoteža između sinteze i efluksa holesterola je strogo regulisana različitim enzimima i transporterima, uključujući 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktazu (HMGCR) i ATP-vezujući kasetni transporteri (ABC).
Uloga metabolizma holesterola u polarizaciji makrofaga
Polarizacija makrofaga prema fenotipu M1 (klasično aktiviran) ili M2 (alternativno aktiviran) je pod utjecajem metabolizma kolesterola. M1 makrofagi, karakterizirani visokom proizvodnjom proinflamatornih citokina, zahtijevaju kolesterol za optimalnu funkciju. Suprotno tome, M2 makrofagi, koji potiču rast tumora i angiogenezu, povezani su s povećanim skladištenjem kolesterola.
Metabolizam holesterola i antitumorski odgovori posredovani makrofagom
Nagomilani dokazi sugeriraju da moduliranje metabolizma kolesterola može iskriviti polarizaciju makrofaga prema antitumorskom fenotipu. Na primjer, inhibiranje sinteze kolesterola putem inhibitora HMGCR potiče polarizaciju M1 i pojačava ubijanje tumora posredovano makrofagom. Suprotno tome, stimulacija efluksa holesterola povećanjem regulacije ABC transportera favorizuje polarizaciju M2 i progresiju tumora.
Terapijske strategije usmjerene na metabolizam holesterola
Istražuje se nekoliko terapijskih strategija usmjerenih na metabolizam kolesterola u makrofagima za liječenje raka. To uključuje upotrebu inhibitora HMGCR za promicanje antitumorske M1 polarizacije, kao i razvoj novih lijekova koji stimuliraju efluks kolesterola i inhibiraju polarizaciju M2 koja potiče tumor.
Najnovija istraživanja
19. aprila, istraživačka grupa Wang Hongyan u Centru za izvrsnost u molekularnoj nauci o ćelijama Kineske akademije nauka, u saradnji sa Univerzitetom u Šangaju, Univerzitetom Fudan i Univerzitetom Jiao Tong u Šangaju, objavila je online rad pod naslovom 25-Hidroksiholesterol reguliše lizozom Aktivacija AMP kinaze i metabolizam u imunitetu. Istraživački rad o reprogramiranju za edukaciju imunosupresivnih makrofaga. Ova studija je otkrila ključni enzim metabolizma holesterola CH25H i metabolit 25-HC koji inhibiraju inflamatornu aktivaciju makrofaga, dajući novu metaboličku metu za tumorsku imunoterapiju ciljanu na makrofage, i predlažući metodu za reprogramiranje metabolizma holesterola za regulaciju urođenog imuniteta. stekli nova saznanja.
Kao odgovor na patogenu mikrobnu infekciju, makrofagi mogu lučiti proinflamatorne citokine i interferone kako bi eliminirali patogene. Oni mogu odgovoriti na stimulaciju tumorskog mikrookruženja ili citokina IL-4/IL-13 i eksprimirati protuupalne citokine i arginazu (Arg1) kako bi konzumirali arginin u mikrookruženju i blokirali proliferaciju T ćelija i tumor funkcije ubijanja. Metaboliti holesterola su važne komponente staničnih membrana i membrana organela i mogu regulisati ćelijsku proliferaciju, migraciju, upalu i druge funkcije, dok su poremećaji holesterola povezani sa raznim bolestima. Ranije su studije otkrile da akumulacija 7-dehidrokolesterola može potaknuti proizvodnju interferona tipa I, što je suprotno funkciji interferona koji inhibira holesterol. Holesterol se oksidira i proizvodi 25-hidroksiholesterol (25-HC); zauzvrat, 25-HC se oksidira i proizvodi 7a,25-hidroksiholesterol. 25-HC i 7a,25-hidroksiholesterol su povišeni u perifernoj krvi pacijenata sa autoimunom bolešću sistemski eritematozni lupus (SLE). 7a,25-hidroksiholesterol smanjuje pojavu SLE-a vezivanjem i aktiviranjem receptora EBI2 vezanog za G protein na površini makrofaga, inhibirajući ekspresiju različitih hemokina i inflamatornih faktora. Međutim, kako metabolizam holesterola reguliše imunosupresivne funkcije i molekularne mehanizme makrofaga povezanih sa tumorom (TAM) ostaje nejasno.
Tim je koristio tri tipa imunosupresivnih makrofaga, odnosno M2 makrofage stimulirane citokinima IL-4 i IL-13, makrofage inkubirane u kondicioniranom mediju ćelijske linije raka jetre Hepa1-6 i solidni tumor maramice. Sortirani TAM-ovi su testirani na nivoe ekspresije enzima metabolizma holesterola, i pronađeno je da je holesterol 25-hidroksilaza (CH25H) indukovana visoko ekspresijom. Prethodne studije su potvrdile da infekcija pospješuje visoku ekspresiju CH25H i oksidira kolesterol u 25-HC, čime se blokira da virus upadne u ćelije domaćina kroz fuziju membrane. Ova studija je otkrila povećane nivoe oksisterola 25-HC u M2 makrofagima, TAM-ovima i tumorskim tkivima. Analizom objavljenih podataka, scRNA-seq je otkrio da je CH25H visoko eksprimiran u MARCO+TAM-ima ili LYVE1+TAM-ima u različitim čvrstim tumorskim tkivima i da je u negativnoj korelaciji sa prognozom tumorskih pacijenata.
Nadalje, studije su otkrile da mliječna kiselina u mikrookruženju tumora može inducirati Ch25h, a citokin IL-4/IL-13 reguliše transkripciju Ch25h preko transkripcionog faktora STAT6. Akumulirani 25-HC se akumulira u lizosomima makrofaga i takmiči se s holesterolom da se veže za signalni protein GPR155 lokaliziran na lizozomima kako bi inhibirao aktivaciju mTORC1. Povećanjem aktivacije AMKa, faktor transkripcije STAT6 fosforilira se u serinu 564 kako bi se poboljšala transkripcijska aktivnost STAT6 i podstakla makrofaga da proizvode više Arg1 i protuupalnih faktora. U makrofagima, nokautiranje Ch25h može preokrenuti imunosupresivnu funkciju TAM-a i blokirati razvoj različitih potkožnih tumora, praćeno pojačanom infiltracijom i aktivacijom T ćelija i visokom ekspresijom imunološke kontrolne tačke PD-1 u tumorskim tkivima. Stoga, kombinacija anti-PD1 monoklonskih antitijela može pojačati antitumorski učinak.
Ukratko, ciljanje kolesterol oksidaze CH25H promovira transformaciju "hladnih tumora" u "vruće tumore" i kombinuje imunološke kontrolne tačke kako bi se poboljšala efikasnost tumorskog imuniteta. Tim je predložio koncept lociranja oksisterola i kolesterola u lizosomima i međusobnu ravnotežu između njih kako bi se regulirala sudbina makrofaga. Istovremeno su proširili holesterol oksidazu CH25H i oksisterol 25-HC sa područja infekcije na polje imunoterapije tumora.
Zaključak
Metabolizam holesterola igra osnovnu ulogu u regulaciji polarizacije makrofaga i funkcije kod raka. Usmjeravajući metabolizam kolesterola, mogli bismo iskoristiti antitumorski potencijal makrofaga i razviti nove terapijske strategije za liječenje raka. Buduća istraživanja bi se trebala fokusirati na razjašnjavanje molekularnih mehanizama koji su u osnovi polarizacije makrofaga posredovane holesterolom i istraživanje kliničkog potencijala terapija ciljanja metabolizma holesterola.