Semaglutid(veza:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/semaglutide-powder-cas-910463-68-2.html) je lijek koji pripada klasi agonista receptora insulinu sličnih peptidnih-1 receptora (GLP-1 RA).
1. Molekularna struktura:
Molekularna struktura Semaglutida je sintetički polipeptid sa 38 aminokiselinskih ostataka. Dobija se modifikacijom strukture prirodnog peptida sličnog insulinu-1 (GLP-1). Strukturno, semaglutid ima veliku sličnost sa C-terminusom GLP-1, i ima višestruke modifikacije aminokiselinskih ostataka.
2. Molekularna formula i molekulska težina:
Semaglutid ima hemijsku formulu C187H291N45O59 i molekulsku težinu od približno 4113,6 g/mol.
3. Fizička svojstva:
Slabo je rastvorljiv u vodi i rastvorljiv u nekim organskim rastvaračima kao što su metanol i acetonitril. Rastvorljivost semaglutida mijenja se s pH.
4. Farmakološka svojstva:
Semaglutid je agonist peptidnog-1 receptora sličan insulinu čije je glavno farmakološko djelovanje oponašanje djelovanja GLP-1 proizvedenog u tijelu. Veže se za GLP-1 receptor da stimuliše lučenje insulina i inhibira oslobađanje glukagona. Osim toga, semaglutid također može usporiti brzinu pražnjenja gastrointestinalnog trakta i smanjiti apsorpciju hrane, čime se smanjuje razina šećera u krvi. Takođe suzbija apetit, povećava sitost i pomaže u kontroli težine.
5. Farmakokinetička svojstva:
Farmakokinetička svojstva semaglutida uključuju apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje. Brzo se apsorbira nakon supkutane injekcije, a vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi je oko 5 dana. Zbog prirode dugotrajnog djelovanja semaglutida, on pruža trajni učinak lijeka. Uglavnom se metabolizira insulinazom i drugim metaboličkim putevima, a zatim se izlučuje bubrezima i izmetom.
6. Ostale karakteristike:
Semaglutid ima visoku stabilnost i može se skladištiti u normalnim uslovima skladištenja. Tokom upotrebe na njegovu stabilnost ne utiču male promene temperature, tako da nije potrebno hlađenje.
Semaglutid (trgovački naziv: Ozempic) je agonist peptidnog-1 receptora sličan insulinu (GLP-1 RA) indiciran za liječenje dijabetesa tipa 2. Sintetička metoda semaglutida može se podijeliti u više koraka, uglavnom uključujući sintezu u čvrstoj fazi, sintezu u tekućej fazi i korake pročišćavanja. Sljedeće su glavne sintetičke metode Semaglutida:
1. Sinteza čvrste faze:
- Sinteza semaglutida obično počinje sintezom u čvrstoj fazi.
- Prvo, prvi aminokiselinski ostatak se imobilizira na čvrstoj podlozi sintezom u čvrstoj fazi.
- Zatim zaštitite Fmoc zaštitnom grupom prije dodavanja sljedećeg aminokiselinskog ostatka.
- Nakon svakog dodavanja aminokiselinskih ostataka, koristite hidrofilno otapalo kao što je ugljični disulfid za eluiranje i čišćenje.
2. Sinteza tečne faze:
- Otpuštanje polipeptidnih lanaca iz čvrstog nosača u tečnu fazu nakon što je sinteza čvrste faze završena.
- Koristite kiselinu (kao što je trifluorosirćetna kiselina) ili bazu (kao što je n-butilamin) da odvojite polipeptidni lanac od čvrstog nosača.
- Pod odgovarajućim uslovima, polipeptidni lanac se prenosi u tečnu fazu za naknadne reakcije.
3. Povezivanje aminokiselinskih ostataka:
- Uklanjanje odgovarajuće zaštitne grupe, otkrivajući aktivnu grupu aminokiselinskog ostatka.
- Povežite aminokiselinske ostatke jedan po jedan koristeći aktivator kao što je bis-(1-hidrazino)-1,3-diizopropilkarboimid.
4. Formiranje tioetarske veze:
- Uvođenje cisteinskih ostataka u polipeptidni lanac.
- Koristite odgovarajuće reakcione uslove i redukcione agense (kao što je trietilamin-trimerkaptopropan) da biste podstakli stvaranje disulfidnih veza između cisteina i drugih aminokiselina.
5. Zaštita grupnog uklanjanja:
- Nakon što se polipeptidni lanac sastavi, zaštitne grupe na ostacima aminokiselina treba ukloniti.
- Fmoc zaštitna grupa se može ukloniti upotrebom odgovarajućih kiselih ili baznih uslova, a druge zaštitne grupe se mogu ukloniti.
6. Prečišćavanje i potvrda strukture:
- Prečišćavanje i potvrda strukture semaglutida nakon završetka sinteze.
- Prečišćavanje i validacija pomoću hromatografskih tehnika kao što je tečna hromatografija visokih performansi i tehnika masene spektrometrije kao što je masena spektrometrija.
Treba napomenuti da su gore navedeni koraci glavni koraci u sintezi semaglutida, a stvarna sinteza može uključivati više međukoraka i prilagođavanja. Zbog patentne zaštite, detaljni sintetički putevi i uslovi ne mogu biti otkriveni. Osim toga, komercijalna proizvodnja semaglutida obično se obavlja pod strogom kontrolom kvalitete.
Semaglutid je agonist peptidnog-1 receptora sličan insulinu (GLP-1 RA) koji je razvila danska farmaceutska kompanija Novo Nordisk za liječenje dijabetesa tipa 2. Ima prednosti kao što su snižavanje šećera u krvi, smanjenje težine i poboljšanje otpornosti na inzulin. Istorija otkrića semaglutida može se pratiti do 1990-ih, što će biti detaljno predstavljeno u nastavku:
Početkom 1990-ih, istraživački tim Novo Nordisk-a počeo je da istražuje mogućnost liječenja dijabetesa oponašanjem peptida sličnog insulinu-1 (GLP-1). GLP-1 je hormon koji luči tanko crijevo koji potiče lučenje insulina, inhibira oslobađanje glukagona i usporava gastrointestinalno pražnjenje. Međutim, budući da se sam GLP-1 lako razgrađuje in vivo, njegovo kratko vrijeme poluraspada ograničava njegovu primjenu kao lijeka za liječenje dijabetesa.
Kako bi prevazišli kratki poluživot GLP-1 i poboljšali stabilnost, istraživači u Novo Nordisk-u su koristili tehnike genetskog inženjeringa da modificiraju sekvencu aminokiselina GLP-1 kako bi proizveli stabilniji i dugotrajniji analog, agonist peptidnog-1 receptora sličan insulinu (GLP-1 RA). Ova inovativna studija prvi put je objavljena 1996.
Tokom narednih nekoliko godina, istraživački tim je dodatno poboljšao i optimizirao ove GLP-1 RA. Isprobali su razne metode, uključujući modifikaciju sekvence aminokiselina, uvođenje ostataka šećera i masnih kiselina, itd., kako bi poboljšali aktivnost i stabilnost lijeka.
2005. Novo Nordisk istraživači su prvi sintetizirali semaglutid i potvrdili ga kao moćan GLP{1}} RA. Semaglutid ima visok afinitet za GLP-1 receptor, može oponašati efekat GLP-1 i ima dugotrajno djelovanje i može se primijeniti supkutanom injekcijom.
Nakon toga, počela su klinička ispitivanja za procjenu efikasnosti i sigurnosti semaglutida u liječenju pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Ispitivanja su obuhvatila različite populacije pacijenata i raspone doza i upoređivala ih s drugim lijekovima za dijabetes.
Novo Nordisk je 2017. objavio rezultate važnog kliničkog ispitivanja, rekavši da je Semaglutide postigao izvanredne rezultate u liječenju dijabetesa tipa 2. Ispitivanje pod nazivom SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes)-6, uključivalo je oko 3,000 pacijenata i upoređivalo semaglutid, kao i druge GLP-1 RA, sa placebo. Rezultati su pokazali da su pacijenti liječeni semaglutidom pokazali značajne prednosti u snižavanju razine šećera u krvi, smanjenju tjelesne težine i poboljšanju otpornosti na inzulin.
Na osnovu rezultata ovih kliničkih ispitivanja, Novo Nordisk je 2017. godine podnio zahtjev za novi lijek za Semaglutide Američkoj Upravi za hranu i lijekove (FDA) i odobren je za stavljanje u promet krajem 2017. Nakon toga, Semaglutide su također odobrile druge zemljama i regijama, a koristi se kao lijek prve linije za liječenje dijabetesa tipa 2.
Semaglutid je od tada obećavao iu drugim oblastima. Na primjer, nedavne studije su pokazale da niske doze semaglutida također imaju povoljan učinak na kontrolu tjelesne težine i liječenje gojaznosti, čineći semaglutid potencijalnim lijekom protiv gojaznosti.
Općenito, istorija otkrića semaglutida može se pratiti do ranih 1990-ih. Modifikacijom i optimizacijom GLP-1, Novo Nordisk je uspješno sintetizirao ovaj dugodjelujući i stabilan GLP-1 RA, te potvrdio njegovu efikasnost i sigurnost kao lijeka za liječenje dijabetesa tipa 2. Nakon godina istraživanja i kliničkih ispitivanja, semaglutid je postao važan lijek za liječenje dijabetesa i gojaznosti.