Cilengitide, CAS broj 188968-51-6, molekulska formula C27H40N8O7, prosječna molekulska težina 588,66. To je bijeli do bež prah sa dobrom rastvorljivošću u vodi, koji se može otopiti do 10 mg/ml. Pored toga, njegova rastvorljivost u DMSO je takođe visoka, dostižući veću ili jednaku 29,43 mg/ml. Ovi rezultati ukazuju na to da silengeptid ima dobru rastvorljivost, što je korisno za njegovu primenu u farmaceutskim formulacijama. Predviđena vrijednost gustine je 1,41 ± 0,1 g/cm ³, izoelektrična tačka (PI) je 6,34, a neto naelektrisanje pri pH=7.0 je -0,02. Predviđeni koeficijent kiselosti (pKa) je 4,01 ± 0,10. Koeficijent kiselosti je važan parametar koji opisuje kiselost i alkalnost supstance, odražavajući njenu sposobnost da disocira ione vodonika u rastvoru. Vrijednost pKa ukazuje da je relativno stabilan u neutralnim ili alkalnim uvjetima, dok može biti sklon disocijaciji ili razgradnji u kiselim uvjetima. Na primjer, to je ciklični pentapeptid sa specifičnom prostornom strukturom i konformacijom. Ova prostorna struktura i konformacija imaju značajan uticaj na vezivanje i biološku aktivnost silengeptida za integrine. Spada u inhibitore integrina. Integrin je receptor na površini ćelije koji učestvuje u različitim procesima disregulacije tumorskih ćelija, uključujući rast tumora, preživljavanje i infiltraciju, kao i angiogenezu tumora. Silunglutid ispoljava antitumorske efekte blokiranjem vezivanja integrina za ekstracelularni matriks, inhibirajući procese signalizacije posredovane integrinom.
|
Prilagođeni čepovi i čepovi za boce:
|
|
|
Hemijska formula |
C27H40N8O7 |
|
Tačna masa |
588 |
|
Molecular Weight |
589 |
|
m/z |
588 (100.0%), 589 (29.2%), 590 (4.1%), 589 (3.0%), 590 (1.4%) |
|
Elementalna analiza |
C, 55.09; H, 6.85; N, 19.04; O, 19.02 |
Cilengitideje važan neurotransmiter i peptidni lijek sa opsežnim farmakološkim efektima i izgledima za primjenu. Kao inhibitor integrina, silengeptid uglavnom reguliše procese ćelijske signalizacije vezivanjem za integrinske receptore, ispoljavajući na taj način različite farmakološke efekte.
1. Inhibicijski efekat integrina
Kao moćan antagonist integrina, može specifično ciljati integrine na površini V 3 i V 5 proteina tumorskih ćelija. Integrin je receptor na površini ćelije koji učestvuje u različitim procesima disregulacije tumorskih ćelija, uključujući rast tumora, preživljavanje, infiltraciju i tumorsku angiogenezu. Silunglutid blokira interakciju između integrina i ekstracelularnog matriksa vezivanjem za integrinske receptore, čime inhibira procese signalizacije posredovane integrinom. Ovaj inhibitorni efekat može inhibirati proliferaciju, migraciju i invaziju tumorskih ćelija, inducirati apoptozu endotelnih ćelija i na taj način ispoljiti anti-tumorske efekte.
2. Antitumorski efekat
Anti-tumorski efekat je jedan od njegovih glavnih farmakoloških efekata. U životinjskim modelima i kliničkim ispitivanjima, pokazao je terapeutski potencijal za različite tumore, uključujući glioblastom, melanom, rak pluća, itd. Inhibicijom signalizacije posredovane integrinom, blokiraju se putevi rasta i preživljavanja tumorskih ćelija, čime se inhibira rast i širenje tumora. Osim toga, može povećati terapijske prednosti povezane s citotoksičnim lijekovima i poboljšati učinak ubijanja tumorskih stanica.
3. Utjecaj na angiogenezu
Integrini igraju važnu ulogu u procesu angiogeneze. Inhibiranjem integrina V 3 i V Aktivnost 5 može inhibirati proliferaciju i migraciju endotelnih ćelija, čime se inhibira tumorska angiogeneza. Ovaj inhibitorni efekat može blokirati dotok krvi tumorskih ćelija, dalje inhibirajući rast i širenje tumora.
4. Imunomodulatorni efekat
Takođe ima imunomodulatorno dejstvo. Vezivanjem za integrinske receptore, može uticati na aktivaciju i funkciju imunih ćelija, čime reguliše imuni odgovor organizma. Ovaj imunološki regulatorni efekat može poboljšati anti-imunitet organizma i poboljšati efikasnost liječenja.
5. Ostali farmakološki efekti
Pored navedenih efekata, ima i neka druga farmakološka dejstva. Na primjer, može utjecati na procese stanične adhezije, migracije i invazije, čime inhibira metastaze i širenje tumorskih stanica. Osim toga, može utjecati i na metabolizam i apoptozu stanica, ispoljavajući na taj način različite terapeutske efekte.
Sve u svemu, njegova farmakološka svojstva se uglavnom ogledaju u njegovom inhibitornom efektu na integrin, anti-učinku na tumor, utjecaju na angiogenezu, imunomodulatornom dejstvu i drugim farmakološkim efektima. Ovi efekti čine sildenafil lijekom sa širokim izgledima primjene. Međutim, potrebna su dalja istraživanja i istraživanja njegovih farmakoloških mehanizama kako bi se steklo dublje razumijevanje njegovih terapijskih učinaka i sigurnosti kod različitih bolesti.
Cilengitideje ciklični pentapeptid sa specifičnom prostornom strukturom i biološkom aktivnošću. Laboratorijska sinteza sildenafila obično uključuje više koraka, uključujući sintezu peptidnog lanca, ciklizaciju i pročišćavanje.
1.Sinteza peptidnih lanaca
- Korak 1: Zaštitite aktivaciju aminokiselina
Prvo, potrebno je odabrati odgovarajuće zaštitne grupe za zaštitu potrebnih aminokiselina, kako bi se spriječile nepotrebne reakcije tokom sinteze peptidnog lanca. Nakon toga, zaštićene aminokiseline reaguju sa reagensima za aktivaciju (kao što je N-hidroksisukcinimid ester) kako bi se generirali odgovarajući intermedijeri aktivacije aminokiselina.
Primjer hemijske jednadžbe:
R{{0}AA-OH+NHS → R-AA-O-NSU
Među njima, R predstavlja bočni lanac aminokiselina, AA predstavlja aminokiseline, a NHS je N-hidroksisukcinimid.
- Korak 2: Formiranje peptidnih veza
Reagirajte aktivirani aminokiselinski intermedijer sa sljedećom amino kiselinom (ili njenim aktiviranim oblikom) kako bi se formirala peptidna veza. Ovaj korak se obično izvodi u prisustvu odgovarajućih rastvarača i katalizatora (kao što su baze).
Primjer hemijske jednadžbe:
R1-AA1-O-NSU+R2-AA2-OH → R1-AA1{{0}CO-NH-R2-AA2-Oh
Među njima, R ₁ i R ₂ predstavljaju bočne lance dvije susjedne aminokiseline, dok AA ₁ i AA ₂ predstavljaju dvije susjedne aminokiseline.
- Korak 3: Postepeno produžite lanac peptida
Ponovite korak 2 i postepeno povežite potrebne aminokiseline u peptidni lanac dok se ne sintetiše kompletan linearni peptidni lanac. Svaki korak treba osigurati potpunu reakciju i ukloniti neizreagirane aminokiseline i nusproizvode.
2.Ciklizacija peptidnih lanaca
- Korak 4: Odaberite odgovarajuću metodu ciklizacije
Silunglutid je ciklični pentapeptid, stoga treba da formira petlju na oba kraja peptidnog lanca. Uobičajene metode ciklizacije uključuju intramolekularnu acilaciju, tioestersku metodu, itd. Izbor metode zavisi od specifične sekvence peptidnog lanca i strukture željenog prstena.
- Korak 5: Reakcija ciklizacije
Postavite linearni peptidni lanac u odgovarajuće uslove (kao što su temperatura, pH, rastvarač, itd.) da se podvrgne reakciji ciklizacije. Ovaj korak obično traje duže da bi se osigurala potpuna ciklizacija.
Primjer hemijske jednadžbe (koristeći intramolekularnu acilaciju kao primjer):
R1-AA1{{0}CO-NH-R2-AA2{{0}CO-NH-NH-R3-AA3{{0}CO-NH-R4-R4-AA4{{0}CO-NH-R5-AA5-OH →
R1-AA1{{0}CO-NH-R2-AA2{{0}CO-NH-R3-AA3{{0}CO-NH-R4-R4-AA4{{0}CO-NH-R5-AA5{{0}CO-NH-R1
3.Pročišćavanje i identifikacija
- Korak 6: Pročišćavanje
Sirovine koje nisu izreagovale, nusproizvodi i druge nečistoće se uklanjaju odgovarajućim metodama prečišćavanja (kao što su tečna hromatografija visokih performansi, gel filtracija, itd.) kako bi se dobio silengitid visoke čistoće.
- Korak 7: Identifikacija
Koristite više metoda (kao što su masena spektrometrija, nuklearna magnetna rezonanca, itd.) da biste identificirali pročišćeni proizvod i osigurali da njegova struktura i čistoća ispunjavaju zahtjeve.
Koje su nuspojave?
Kao inhibitor integrina, ova supstanca se koristi u kliničkim ispitivanjima za liječenje glioblastoma i drugih tumora. Evo nekoliko nuspojava i mjera opreza Cilengitida:
Toksičnost i podnošljivost
U kliničkim ispitivanjima, pokazao je ograničenu toksičnost i može se bezbedno primenjivati u dozama do 2400 mg/m². U kliničkim ispitivanjima pedijatrijskih tumora mozga, iako nije uočena toksičnost koja ograničava dozu (DLT), zabilježena su tri slučaja teškog intratumoralnog krvarenja (ITH).
Rizik od krvarenja
U kliničkom ispitivanju usmjerenom na refraktorne tumore mozga kod djece, iako doza od 1800 mg/m² nije povećala rizik od PTH, zabilježeni su neki događaji krvarenja.
Poluvrijeme{0}}lijeka
Njegovo-vrijeme poluvrijeme je otprilike 3 do 5 sati, što ukazuje da je potrebna redovna primjena kako bi se održala efikasna koncentracija lijeka u krvi.
Bez objektivnog odgovora
U nekim kliničkim ispitivanjima, iako je pokazao određenu biološku aktivnost, nije uočen potpuni odgovor (CR) ili djelomični odgovor (PR).
Sinergijski efekat sa drugim tretmanima
Može biti sinergiziran s utvrđenim metodama liječenja kao što su radioterapija (RT) i kemoterapija kako bi se poboljšala efikasnost liječenja.
Vaskularna normalizacija
Kao inhibitor integrina, može smanjiti lokalnu invaziju i metastaze uzrokovane radioterapijom normalizacijom krvnih žila tumora.
Zavisno od doze
U pretkliničkim modelima, vršna koncentracija u plazmi koja pokazuje antitumorske efekte postiže se pri dozama većim ili jednakim 120 mg/m².
Dostava droge
U studiji koja je ciljala pacijente s rekurentnim glioblastomom, njegova koncentracija u tumorskom tkivu bila je značajno veća nego u plazmi, što ukazuje da se može efikasno dostaviti tumorima mozga.
Cilengitide(EMD 121974) je ciklični pentapeptidni inhibitor integrina koji je razvio Merck KGaA u Njemačkoj, uglavnom se koristi za inhibiciju angiogeneze tumora i liječenje raka. Njegovo otkriće proizlazi iz-dubina istraživanja molekula ćelijske adhezije integrina, posebno uloge v3 i v5 integrina u rastu tumora i metastazama. Integrini su važna klasa receptora na ćelijskoj površini koji posreduju u interakciji između ćelija i ekstracelularnog matriksa (ECM), utičući na ćelijsku migraciju, proliferaciju i preživljavanje. Godine 1986. naučnici kao što su Richard Hynes i Erkki Ruoslahti prvi su sistematski opisali porodicu integrina i otkrili da oni igraju ključnu ulogu u invaziji tumora i metastazama. Tokom 1990-ih, istraživanja su otkrila da su v 3 i v 5 integrini bili visoko eksprimirani u vaskularnim endotelnim stanicama i igrali ključnu ulogu u angiogenezi tumora. Teorija "antiangiogene terapije" koju je predložio Judah Folkman dalje promovira razvoj lijekova koji ciljaju integrine, jer inhibicija ovih receptora može blokirati dotok krvi tumora, čime se inhibira njihov rast. Integrini se vezuju za ECM proteine kao što su fibronektin i fibronektin prepoznavanjem sekvence arginin glicin aspartata (RGD). Stoga su naučnici počeli dizajnirati male molekule ili peptidne inhibitore koji sadrže RGD sekvence kako bi kompetitivno blokirali funkciju integrina. 1994. godine, naučnici sa Max Planck instituta u Njemačkoj su sarađivali sa Merckom na razvoju serije inhibitora integrina visokog afiniteta zasnovanih na cikličkim RGD peptidima. Kroz strukturnu optimizaciju, otkrili su da kružna konformacija može poboljšati stabilnost i sposobnost vezivanja peptida. Među brojnim kandidatskim molekulima, Cilengitide (u početku nazvan EMD 121974) ističe se zbog svoje visoke selektivnosti prema v 3 i v 5 integrina i odličnih farmakokinetičkih svojstava. Njegova hemijska struktura je ciklični pentapeptid (c (RGDef (N-Me) V)), koji poboljšava metaboličku stabilnost modifikacijom metilacije.
Često postavljana pitanja
Šta je cilengitid?
+
-
Ciklični Arg{0}}Gly-Asp peptid s potencijalnom antineoplastičkom aktivnošću. Cilengitid se vezuje za i inhibira aktivnosti alfa(v)beta(3) i alfa(v)beta(5) integrina, čime inhibira interakcije endotelnih ćelija-ćelija, interakcije matriksa endotelnih ćelija-i angiogenezu.
Koliki je poluživot cilengitida?
+
-
Međutim, cilengitid ima kratko poluvrijeme-od 3-5 sati bez dokaza o akumulaciji lijeka.
Koja je rastvorljivost cilengitida?
+
-
Cilengitid (trifluoroacetatna so) je rastvorljiv u organskim rastvaračima kao što su etanol, DMSO i dimetil formamid. Rastvorljivost cilengitida u ovim rastvaračima je približno 1, 20, odnosno 30 mg/ml.
Popularni tagovi: cilengitide cas 188968-51-6, dobavljači, proizvođači, fabrika, veleprodaja, kupovina, cijena, rasuti, za prodaju