4-fenoksifenilborna kiselinaje organsko jedinjenje, bijeli čvrsti prah, rastvorljiv u etanolu, dihlorometanu, hloroformu i acetonitrilu, slabo rastvorljiv u vodi. Glavno hemijsko svojstvo ovog jedinjenja je da reaguje sa aromatičnim karboksilnim kiselinama i aromatičnim aminima da formira komplekse, pa se često koristi u fluorescentnoj analizi i reakcijama organske sinteze.
|
Hemijska formula |
C12H11BO3 |
|
Tačna masa |
214 |
|
Molecular Weight |
214 |
|
m/z |
214 (100.0%), 213 (24.8%), 215 (9.7%), 215 (3.2%), 214 (3.2%) |
|
Elementalna analiza |
C, 67.34; H, 5.18; B, 5.05; O, 22.43 |
4-fenoksifenilborna kiselinaje organsko jedinjenje koje se široko koristi, sa osnovnim aplikacijama koje pokrivaju tri glavna polja: medicinu, organsku sintezu i nauke o životu, kako slijedi:
4-Fenoksifenilborna kiselina je ključni međuprodukt za sintezu lijeka protiv raka Ibrutinib. Irutinib, kao inhibitor Bruton tirozin kinaze (BTK), široko se koristi u liječenju maligniteta B-ćelija kao što su kronična limfocitna leukemija i limfom ćelija plašta. Na svom sintetičkom putu, 4-fenoksifenilborna kiselina se kombinuje sa halogenizovanim aromatičnim ugljovodonicima kroz Suzuki reakciju spajanja da bi formirala ugljenik ugljične veze, konačno konstruišući jezgro ibrutiniba. U istraživanjima u biljnoj biologiji, 4-fenoksifenilborna kiselina je potvrđena kao specifični inhibitor biosinteze auksina u Arabidopsisu. Reguliše rast i razvoj biljaka tako što inhibira aktivnost ključnih enzima uključenih u sintezu auksina, kao što je OsYUCCA, i blokira konverziju triptofana u auksin. Ova karakteristika ga čini važnim alatom za proučavanje signalizacije i morfogeneze biljnih hormona.
Oblast organske sinteze: multifunkcionalni reagensi
Kao derivat borne kiseline, 4-fenoksifenilborna kiselina je klasičan reagens za Suzuki reakcije spajanja. Ovu reakciju katalizira paladij kako bi se postiglo unakrsno spajanje aril ili alkenilborne kiseline sa halogeniranim aromatičnim ugljovodonicima, efikasno konstruirajući ugljične ugljične veze i široko se koristi u sintezi molekula lijekova, molekula pesticida i biološki aktivnih molekula. Na primjer, u sintezi bifenilnih jedinjenja, 4-Fenoksifenilborna kiselina može reagirati sa bromobenzenom da proizvede 4-fenoksibifenil, koji se može dalje modificirati i koristiti za dizajn lijekova. Njegova grupa borne kiseline (- B (OH) ₂) može biti podvrgnuta reverzibilnom kovalentnom vezivanju sa molekulima koji sadrže susjedne diolne strukture, kao što su šećeri i peptidi, da bi se formirali peto- ili šesteročlani estri ciklične boronske kiseline. Ova karakteristika se koristi za istraživanje označavanja, izolacije i funkcionalizacije biomolekula. Na primjer, specifično obogaćivanje i otkrivanje glikoproteina može se postići interakcijama sa šećerom borove kiseline.
4-Fenoksifenilborna kiselina se može koristiti kao prekursor za biomaterijale, uvodeći funkcionalne grupe (kao što su fluorescentne grupe i biotin) putem hemijske modifikacije za konstruisanje biosenzora ili sistema za isporuku lekova. Na primjer, njegova grupa borne kiseline može se kombinirati s molekulima glukoze kako bi dizajnirala hidrogelove koji reagiraju na glukozu kako bi se postiglo inteligentno oslobađanje inzulina. U naučnim istraživanjima o životu, 4-fenoksifenilborna kiselina se često koristi kao spojni reagens za tag antitijela (kao što je V5 tag, His tag), za proteinski imunobloting (WB), enzimski imunosorbentni test (ELISA) i imunoprecipitaciju (IP). Njegova sposobnost vezanja visoke specifičnosti može poboljšati osjetljivost detekcije i smanjiti pozadinsku buku.
Ostale primjene: Hemijski intermedijeri i katalizatori
Kao aromatični derivat, 4-fenoksifenilborna kiselina se može koristiti za sintezu boja, mirisa i polimernih materijala. Na primjer, njegova reakcija kondenzacije s anilinom može stvoriti benzimidazolne boje, koje se koriste za bojenje tekstila. Uvođenjem metalnih organskih okvira (MOF) ili kiralnih liganada, 4-fenoksifenilborna kiselina može poslužiti kao nosač katalizatora za poboljšanje stereoselektivnosti asimetrične sinteze. Na primjer, nakon koordinacije s paladijumom, može katalizirati sintezu kiralnih alkohola s prinosom od preko 90% i enantiomernim viškom (ee vrijednost) od preko 95%.
The mechanism by which this compound triggers specific oxidative cleavage in tumor tissue with high hydrogen peroxide (H ₂ O ₂>50 μ M)
The tumor microenvironment provides a natural "molecular switch" design concept for targeted therapy due to its unique metabolic characteristics and pathological state. Among them, the concentration of hydrogen peroxide (H ₂ O ₂) in tumor tissue is significantly higher than that in normal tissue (>50 μ M vs.<2 μ M), becoming a key target for triggering drug specific activation. 4-fenoksifenilborna kiselina(CAS broj 51067-38-0) je aromatično jedinjenje koje sadrži bor. Njegova grupa borne kiseline (- B (OH) ₂) može podvrgnuti specifičnom oksidativnom cepanju u prisustvu H ₂ O ₂, stvarajući fenolne metabolite. Ova karakteristika ga čini vrlo obećavajućim za ciljanu terapiju raka.
Biološki efekti i ciljanje tumora produkata oksidativnog loma
Citotoksičnost metabolita
4-hidroksibifenil i 4-hidroksifenol nastali oksidativnim cijepanjem imaju jasno antitumorsko djelovanje:
4-hidroksibifenil se može ugraditi u dvostruke lance DNK, ometati proces viljuške replikacije i izazvati zaustavljanje ćelijskog ciklusa u S fazi. U ćelijama raka dojke MCF-7, nakon 24 sata tretmana sa 10 μM 4-hidroksibifenila, broj - H2AX fokalnih tačaka (markeri dvostrukog lanca DNK) se povećao 3,2 puta. 4-hidroksifenol inhibira mitohondrijski kompleks I, što dovodi do pucanja ROS-a i potencijalnog kolapsa membrane.
Citotoksičnost metabolita
U stanicama raka debelog crijeva HCT116, tretman sa 5 μM 4-hidroksifenola u trajanju od 12 sati rezultirao je 4,5 puta povećanjem oslobađanja citokroma c i 6,8 puta povećanjem aktivnosti kaspaze-3/7. 4-hidroksibifenil može smanjiti ekspresiju vaskularnog endotela i faktora rasta vaskularnog endotela (HUVEC) i faktora rasta u lumena. U modelu korioalantoične membrane pilećeg embriona (CAM), 10 μM 4-hidroksibifenil smanjio je vaskularnu gustoću za 62%.
Validacija ciljanja tumora
U modelu miševa koji nose tumor (MDA-MB-231 karcinom dojke), nakon intravenske injekcije 4-fenoksifenilborne kiseline (50 mg/kg), AUC (površina ispod krivulje vremena lijeka) 4-hidroksibifenila u tumorskom tkivu bila je 8,3 puta veća od onog u tumorskoj specifičnoj plazmi bogatoj plazmi. U normalnim tkivima kao što su jetra i bubrezi, koncentracija 4-hidroksibifenila je ispod granice detekcije (<0.1 μ M), and no significant toxicity was observed.
Validacija ciljanja tumora
Molekularna težina (214,02 Da) i lipofilnost (LogP=3.58) 4-fenoksifenilborne kiseline olakšavaju akumulaciju kroz vaskularni endotelni jaz tumora (200-800 nm). Koncentracija H ₂ O ₂ u tumorskom tkivu je više od 25 puta veća od normalnog tkiva, formirajući "hemijski koncentracijski gradijent" koji pokreće oksidativno cijepanje grupa borove kiseline i oslobađanje lijeka.
Napredak i izazovi u pretkliničkim istraživanjima
Optimizacija sistema za isporuku lijekova
Kako bi poboljšali bioraspoloživost i ciljanje 4-fenoksifenilborne kiseline, istraživači su razvili različite nano platforme za isporuku: 4-fenoksifenilborna kiselina je inkapsulirana u pH osjetljive liposome (DSPE-PEG2000 modificiran), što je povećalo efikasnost oslobađanja kiseline za 3,2 puta u okruženju tumora u pH 6.5). 4-Fenoksifenilborna kiselina je napunjena na Zr MOF kao nosač, sa stopom punjenja lijeka od 18,7%. U prisustvu H2O2, brzina oslobađanja lijeka bila je 5,6 puta brža od one slobodnih molekula. 4-Fenoksifenilborna kiselina je bila spojena sa anti HER2 antitijelom (trastuzumab) preko cjepivog linkera. U HER2+ćelijama raka dojke efikasnost oslobađanja lijeka nakon endocitoze bila je 7,4 puta veća.
Sigurnosna procjena
Nakon jedne intravenske injekcije 4-fenoksifenilborne kiseline (200 mg/kg) kod miševa, nije uočena smrt ili gubitak težine, ali je nivo jetrenih transaminaza (ALT/AST) nakratko povećan (oporavljen u roku od 24 sata). U modelu pasa Beagle, MTD je bio 100 mg/kg/dan, i nije uočena toksičnost za organe nakon kontinuirane primjene tokom 14 dana. Nakon 3 mjeseca kontinuirane primjene (50 mg/kg/dan) pacovima, glavni toksični ciljni organi bili su jetra (edem hepatocita) i bubrezi (vakuolizacija bubrežnih tubularnih epitelnih stanica), ali reverzibilni 2 sedmice nakon prestanka uzimanja lijeka. Amesov test i mikronukleusni test su bili negativni, što ukazuje da nema rizika od mutagenosti.
Rizik od rezistencije na lijekove
Tumorske ćelije mogu izbjeći oksidativno cijepanje 4-fenoksifenilborne kiseline povećanjem ekspresije glutation (GSH) sintaze (GCLC) ili katalaze (CAT) i smanjenjem unutarćelijskih nivoa H ₂ O ₂ (<20 μ M). In the cisplatin resistant cell line (A2780/CDDP), the expression level of GCLC was 4.2 times higher than that of the sensitive strain, resulting in a 3.8-fold increase in the IC50 of 4-Phenoxyphenylboronic acid.
Combined with GSH inhibitors (such as BSO) or CAT inhibitors (such as 3-AT), tumor H2O2 levels can be restored to>50 μM, a IC₅ 4-fenoksifenilborne kiseline može se smanjiti na ispod 0,5 μM. Dizajnirajte derivate grupa borove kiseline (kao što je bis-4-fenoksifenilborna kiselina) kako bi se smanjila ovisnost o koncentraciji H ₂ O ₂ kroz sinergistički oksid.
Budući pravci istraživanja i vrijednost translacijske medicine
Primjena precizne medicine
Biomarker development: Based on tumor tissue H ₂ O ₂ concentration (>50 μM) i aktivnost enzima boranata (kao što je ALP), uspostaviti kriterijume stratifikacije pacijenata i pregledati potencijalne korisnike.
Dinamičko praćenje: praćenje nivoa tumora H ₂ O ₂ u realnom vremenu pomoću kontrastnih agenasa za magnetnu rezonancu (MRI) (kao što je Gd-DOTA-4 fenoksifenilborna kiselina) za usmjeravanje personalizirane administracije lijeka.
Integracija multimodalne terapije
Fotodinamička terapija (PDT): 4-Fenoksifenilborna kiselina je kovalentno povezana sa fotosenzibilizatorom (kao što je Ce6), a pod zračenjem bliskim infracrvenim svjetlom, fotosenzibilizator stvara singletni kiseonik (¹ O ₂), koji dalje oksidira grupu borove kiseline, postižući "dualnu kontrolu svjetlosti".
Imunoterapija sinergija: proizvodi oksidativnog cijepanja (kao što je 4-hidroksibifenil) mogu pojačati regulaciju ekspresije PD-L1 u tumorskim ćelijama, a kada se kombinuju sa PD-1 inhibitorima, mogu povećati infiltraciju T ćelija. U modelu raka debelog crijeva MC38, stopa inhibicije rasta tumora porasla je sa 45% na 82%.
Izazovi i rješenja industrijalizacije
Optimizacija procesa sinteze: Trenutni put sinteze za4-fenoksifenilborna kiselinauključuje višestruke organske reakcije (kao što su Suzuki spajanje i boronizacija), sa ukupnim prinosom od samo 35%. Razvijanje metoda katalitičke asimetrične sinteze, kao što je boronizacija katalizirana paladijumom, može povećati prinose na preko 65% i smanjiti troškove za 40%.
Standard kontrole kvaliteta: Uspostavite HPLC-MS metodu za otkrivanje rezidualnih nivoa (<0.1%) of boronic acid group oxidation cleavage products (such as 4-hydroxybiphenyl) to ensure drug safety.
Popularni tagovi: 4-fenoksifenilborna kiselina cas 51067-38-0, dobavljači, proizvođači, fabrika, veleprodaja, kupovina, cijena, rasuti, prodaja