Pravadoline, poznat i kao Win 48098, (r- 76613) je organski sinteza srednji i farmaceutski intermedijar, koji se može koristiti u procesu organske sinteze u laboratoriji i u procesu hemijskog i farmaceutskog istraživanja i razvoja. Molekularna formula C23H26N2O3, CAS 92623 - 83 - 1, molarna masa je oko 322,48 g / mol. Bijela je to sivkasto bijeli kristalni prah sa čvrstim oblikom. Ima određenu rastvorljivost u nekim polarnim organskim otapalima, poput etanola, dimetil sulfoksida i metil terta - butil eter. Međutim, ima lošu rastvorljivost u ne-polarnim otapalima, kao što su n-heptan i dihlorometane. Pored toga, rastvorljivost proizvoda u vodi je takođe ograničena. Tačka ključanja obično je oko 400 stepeni Celzijusa. To znači da je pod normalnim pritiskom, nije lako hlapljivo. Ima više potencijalnih upotreba, uključujući analgetski i protiv upalnog lijeka, kao i primjene u istraživanju neuroznanosti.
|
|
|
|
Hemijska formula |
C23H26N2O3 |
|
Tačna masa |
378 |
|
Molekularna težina |
378 |
|
m/z |
378 (100.0%), 379 (24.9%), 380 (2.7%) |
|
Elementalna analiza |
C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40; O, 12.68 |
PravadolinePrvo je razvijen 1980-ih kao novi anti - inhibitor sinteze i prostaglandina. Djeluje inhibicijom enzimnog cikloksigenaze (Cox), koji je uključen u proizvodnju upalnih spojeva. U početku je fokus bio na njenom potencijalu kao anti {- upalni lijek, sličan ne - steroidnim anti {- upalnim lijekovima (NSAID-ovi) poput Indomethacina. Međutim, tokom prekliničkih studija, istraživači su primijetili neočekivano jake analgetski efekti u dozama deset puta manji od onih potrebnih za njegovu anti - upalno djelovanje. Ovi nalazi sugerirali su da se mehanizam djelovanja proširio izvan njegove uloge kao inhibitora Cox-a.
Daljnja ispitivanja otkrila je da pripada romanu klasu kanabinoidnih agonista, posebno aminoalkilindola. Otkriveno je da komunicira s kanabinoidnim receptorima, CB1 i CB2, koji su ključni u modulaciji percepcije boli i imunološkom odgovoru. Ovo otkriće obilježilo je značajan pomak u razumijevanju svog terapijskog potencijala, pozicionirajući ga kao potencijalni tretman za bol i upalu - povezane uslove.
Istraživanje je bilo opsežno, a studije istražuju njegove konformacione nekretnine koristeći NMR i molekularnu modeliranje, njegovu farmakologiju u odnosu na druge analgetike i njegovu potencijalnu nefrotoksičnost. Konformativna studija pružila je uvid u strukturu, pomaganje u razumijevanju njegove interakcije s kanabinoidnim receptorima. Farmakološke studije istaknule su svoj jedinstveni profil, razlikujući je od drugih inhibitora ciklooksigenaze. Međutim, zabrinutosti u vezi s nefrotoksičnošću, posebno kod pasa, zahtijevala je daljnju istragu njegovog sigurnosnog profila.
Efekat ublažavanja bola
Win 48098 široko je proučavan kao sredstvo protiv bolova. Proizvodi analgetski efekte aktiviranjem endogenog kanabinoidnog sistema u mozgu. Endogeni kanabinoidni sistem sudjeluje u regulaciji prijenosa boli i ublažava bol kombinirajući endogenim kanabinoidnim receptorom. Veže se na ove receptore, na taj način smanjuju percepciju boli. Iako se još ne koristi u kliničkoj praksi, privukao je široku istraživačku interes kao potencijalni analgetski lijek.
Anti upalni efekti
Pored svog analgetskog efekta, osvojite 48098 takođe izlaže određene anti - upalne efekte. Može inhibirati upalne reakcije i oslobađanje upalnih medijatora, na taj način smanjenje upale tkiva i srodnih bolova. To čini potencijalom u liječenju nekih upalnih bolesti, poput artritisa, reumatizma i upalne bolesti creva. Međutim, kao i većina droga, anti {- upalni učinak i dalje zahtijeva daljnja istraživanja i klinička ispitivanja za provjeru.
Neuroprotektivni efekti
U istraživanju neuroznanosti, Win 48098 se široko koristi za istraživanje njegove potencijalne uloge u neuroprotektivi. Istraživanja pokazuju da može povećati opstanak nervnih ćelija i promovirati rast nervnih ćelija, što se može koristiti za liječenje degenerativne bolesti, nervnih ozljeda i centralnog nervnog sistema nervnog sistema. Međutim, istraživanje u ovom području još uvijek su u ranoj fazi, a u budućnosti su potrebni i više eksperimenata i kliničkih studija za dodatno provjeravanje njenog neuroprotektivnog efekta.
Ostala potencijalna upotreba
Pored gornjih svrha, osvojit je i u drugim poljima, poput kardiovaskularne bolesti, tretmana raka i depresija. Pokazuje neke efekte na kardiovaskularni sistem, uključujući regulaciju krvnog pritiska i vazodilacije. Pored toga, takođe izlaže određenu anti - tumorsku aktivnost i ima potencijal za inhibiciju rasta ćelija raka. Pored toga, preliminarni eksperimentalni rezultati sugeriraju da može imati određeni terapijski potencijal za emocionalne i psihološke poremećaje poput depresije i anksioznosti, ali istraživanje u ovoj oblasti i dalje je vrlo ograničeno.
Farmakološki mehanizam djelovanja Pradoprila varira ovisno o određenom obliku lijekova. Sljedeće raspravlja o njegovom mehanizmu djelovanja kao antihistaminski i antiaritmički lijek, respektivno.
Mehanizam djelovanja antihistamina
U nekim se slučajevima Praidoine koristi kao antihistamin prvenstveno za ublažavanje alergijskih simptoma. Antihistaminici uglavnom blokiraju efekte histamina na tijelo obvezujući se na histamin receptore. Histamin je važan upalni medijator koji se bavi alergijskim reakcijama i upalnim procesima. Pradoline može ublažiti alergijske simptome tako što inhibiraju vazodilaciju izazvane histaminom, glatkom mišićnom kontrakcijom i žljezdanoj izlučivanju kroz vezivanje na histamin receptore.
Treba napomenuti da je učinkovitost prazidoline kao antihistamina varira među pojedincima, jer postoje razlike u osjetljivosti na histamin i distribuciju receptora među različitim ljudima. Stoga, kada se koristi praurine za liječenje alergijskih simptoma, potrebno je izvršiti prilagodbe prema specifičnoj situaciji pacijenta.
Mehanizam djelovanja antiaritmičkih lijekova
Pradopril se može koristiti i kao antiaritmički lijek, posebno u obliku propafenonskih hidrokloridnih tableta. Njegov farmakološki mehanizam uglavnom vrši antiaritmički efekti blokirajući natrijumske kanale u membrani miokarda i membranu Purkinja Fibroblast.
Inhibiraju kontrakciju miokarda
Propafenone hidrokloridne tablete mogu se selektivno vezati za natrijumske kanale na membrani miokardske ćelije i purkije fibroblastom membranom, inhibiraju otvaranje ovih kanala i smanjujući natrijum-jonski priliv. Natrijum-joni su jedan od ključnih faktora u generaciji i širenja akcionih potencijala u miokardnim stanicama, stoga smanjenje natrijum-jonskih priliva može sniziti autonomiju i provodljivost miokarda. Ovaj efekat može usporiti brzinu otkucaja srca i oslabiti kontraktilnost miokarda, pomažući u kontroli aritmije.
Produžiti trajanje akcionog potencijala
Pored inhibicije natrijum-jonskih priliva, propafenone hidrokloridne tablete također mogu utjecati na stopu i količinu kalcijum jonskog priliva u kardiomiocite. Kalcijum ioni igraju važnu ulogu u fazi repolarizacije akcionih potencijala u miokardnim stanicama. Uticajući u priliv kalcijuma iona, propafenone hidrokloridne tablete mogu produžiti trajanje akcijskih potencijala, na taj način usporavanje brzine izvođenja srca. Ovaj efekat može spriječiti pojavu i razvoj brzih aritmija.
Povećajte vreme repolarizacije
Pored toga, propafenone hidrokloridne tablete mogu poboljšati kalijum ion Efflux i promovirati proces repolarizacije miokardnih stanica. Repolarizacija je važna faza akcionog potencijala u miokardnim ćelijama, uključujući Efflux od kalijevih jona. Pojačavajući kalijum ion Efflux, propafenone hidrokloridne tablete mogu skratiti vrijeme repolarizacije i poboljšati simptome lijevog ventrikularne disfunkcije kod pacijenata sa ventrikularne hipertrofije.
Jedinstvena farmakološka linija Pravadoline
Farmakološki mehanizam multi {- ciljane sinergije
Inhibicija COX-a i regulacija sinteze prostaglandina
Pravadoline inhibira PGH ₂ proizvodnju po konkurentno obvezujući na COX aktivne stranice, čime se blokira sintezu napadnim medijatorima nizvodno nizvodno, kao što su Thromboxane A ₂ (TXA ₂) i prostaglandin e ₂ (PGE ₂). Eksperimentalni podaci pokazuju da:
Miš mozak Mikrosomalni model: Pravadoline pokazuje dozu - ovisan inhibitni efekat na COX-1 / Cox-2, sa 90% inhibicijom Sinteze prostaglandina u koncentraciji 5 μ M.
Ex vivo vaskularni eksperiment: 0,45 μ m Pravadoline može potpuno inhibirati vazokonstrikciju uzrokovanu neuronskoj stimulaciji, što ukazuje na to da ublažava glatku mišićnu spazam smanjujući PGE ₂ nivoi.
CB Receptor aktivacija i endogena regulacija kanabinoidnog sistema
Pravadoline, kao djelomični CB ₁ / CB ₂ receptor agonist, pokazuje vrste - posebne razlike u vezivanju
Pacov model: CB ₁ receptor ic ₅₀ =3155 NM, CB ₂ receptor ic ₅₀=3155 nm.
Model miša: CB ₁ Receptor ic ₅₀ =319 NM (znatno niži od štakora), sugerirajući da razlike osjetljivosti na vrste mogu uticati na klinički prevod.
Nakon aktiviranja receptora CB, G i proteina inhibira aketiju ciklase (AC), smanjuje intracelularni ciklički adenozin monofosfat (kamp) nivoa, te na taj način inhibira proteinu kinazu A (PKA) - posredovanu upalnu signalizaciju. Pored toga, CB ₁ Aktivacija receptora može promovirati kalijum ion Efflux, stabiliziranje potencijala membranskog neuronalnog membrane i smanjiti epileptičke pražnjenje.
Cross ciljani sinergijski efekat
Dvostruki mehanizam djelovanja Pravadoline stvara sinergistički učinak:
Poboljšani anti {{- Inhibicija smanjuje izdanje perifernih upalnih medijatora, aktiviranje receptora CB-a inhibira centralni prijenos signala boli, formirajući "periferni središnji" dvostruki analgetski put.
Neuroprotektivni efekt: CB Aktivacija receptora komplementira inhibiciju COX-a u smanjenju štete od oksidativnog stresa inhibirajući glutamat eksplozicije, značajno smanjujući veličinu infarkta u modelima cerebralnih IShemijskih modela.
Farmakološki efekti organskih sistema
Kardiovaskularni sistem
Pravadoline inducira dozu - Zavisni pad krvnog pritiska kroz CB ₁ Aktivacija receptora:
Zdrav volonterski eksperiment: Nakon jedne doze od 20 mg, prosječni sistolički krvni pritisak smanjen je za 15 MMHG (traje 4-6 sati), popraćeno povećanjem refleksnog otkucaja srca (+20 pobeda / minut).
Mehanizam: Aktivacija CB ₁ receptora u perifernom vaskularnom glatkom mišiću dovodi do vazodilacije, dok inhibiraju oslobađanje norepinefrina iz simpatičnih živčanih završetaka, dodatno poboljšanje antihipertenzivnog učinka. Visoke koncentracije Pravadoline (veće od 10 μ m) mogu produžiti akcijsko potencijalno trajanje miokardnih stanica (APD ₉₀ povećalo se za 25%) i povećati rizik od apikalnog torzijske tranzicijske ventrikularne tahikardije (TDP). Njegov mehanizam je povezan sa inhibicijom kalijumskog kanala (IKR) i kasnog natrijum-struje (INA), što sugerira da treba izbegavati pacijentima sa produženjem intervala QT.
Respiratorni sistem
Nakon udisanja Pravadoline (0,1 mg), pacijenti astme doživljavaju pad od 15% u prisilnom eksplozivnom volumenu (FEV ₁) u prvom sekundu, popraćenim pogoršanjem simptoma kihanja. Ovaj efekat odnosi se na aktiviranje CB ₁ receptora koji vode do bronhijalne kontrakcije mišića, što ograničava njegovu primjenu u respiratornim bolestima.
Nakon što životinje udišu visoke koncentracije pravadolina (veće ili jednake 1 mg / m), nosna sluznica postaje zagušena i emalna, a sekrecija sluzi se povećava. Ovaj fenomen može biti u vezi sa izletima histamina uzrokovanog lokalnom stimulacijom, a metoda isporuke treba optimizirati u razvoju formulacija udisanja za smanjenje nuspojava.
Imuni sistem
Nakon administracije zdravim volonterima, periferni CD 4 ⁺ T ćelija je smanjen za 20% za 72 sata, popraćenim smanjenjem sekrecije IL-2. Ovaj imunosupresivni učinak može povećati rizik od infekcije, posebno u imunokompromisnim populacijama, a treba ih koristiti s oprezom. Model miša pokazao je da Pravadolin može smanjiti naslovne vakcine protiv vakcina protiv gripe za 50%, što sugerira da može oslabiti imunogenost vakcina inhibirajući dendrititne sazrijevanje ili ometajući interakcije T / B Cell.
Nervni sistem
Nakon kontinuirane administracije (3 mg / kg / dan, 1 tjedan) do makakinja, tačnost odloženog odgovarajućeg uzorka uzorka smanjena je za 20%, uz smanjenje od 30% u nivou dopamina u prefrontalnom korteksu. Ovaj efekat može biti povezan sa prekoračenjem CB ₁ receptora koji vode ka inhibiciji izdanja dopamina. Test rotirajućeg štapa miša pokazao je smanjenje od 50% u vremenu prebivališta nakon administracije, što ukazuje na oštećenu cerebelaru funkciju. Daljnja istraživanja potvrđuju da Pravadoline može inhibirati dendritnu formiranje kralježnice u purkižnim ćelijama i miješati se u motorno učenje i memoriju
Popularni tagovi: Pravadoline CAS 92623-83-1, dobavljači, proizvođači, tvornica, veleprodaja, kupuj, cijena, sagradnja, prodaja