Uvod
Kardiovaskularna kardiologija posebnu pažnju posvećuje brzom blokatoru trombina bivalirudinu zbog njegovih posebnih farmakoloških svojstava i raspona medicinskih primjena.Bivalirudin, umjetni peptid, odmah se veže za trombin, vitalni enzim na putu koagulacije, i blokira ga kako bi stvorio svoje adstringentno djelovanje. Razmotrit ćemo višestruke primjene bivalirudina u ovom postu na web stranici, s posebnim fokusom na to kako se primjenjuje na kardiohirurgiju, PCI i rješavanje heparinom izazvane trombocitopenije (HIT).
Kako se Bivalirudin koristi u perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI)?
Postavljanje stenta ili balon angioplastika su dvije široko rasprostranjene invazivne operacije koje se koriste za liječenje kardiovaskularnih bolesti (CAD). PCI uključuje širenje blokiranih ili ograničenih zidova arterija i obnavljanje cirkulacije krvi. Kako bi se spriječila tromboza i ishemijske poteškoće tokom PCI, potrebna je antikoagulacija. Bivalirudin se pokazao kao uspješna zamjena za heparin u ovom okruženju.
Brojna rigorozna istraživanja pokazala su da je Bivalirudin siguran i efikasan za oboljele od PCI. Ispitivanje REPLACE-2, koje je uključivalo preko 6,000 pacijenata, pokazalo je da bivalirudin nije bio inferioran u odnosu na heparin plus inhibitor glikoproteina IIb/IIIa (GPI) u prevenciji ishemijskih komplikacija, uz značajno manji rizik velikog krvarenja. Ispitivanje ACUITY, koje je uključilo više od 13000 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, otkrilo je da je sam Bivalirudin povezan sa sličnim stopama ishemijskih događaja, ali značajno smanjeno veće krvarenje u poređenju sa heparinom plus GPI.
UpotrebaBivalirudinu PCI je posebno povoljan kod pacijenata s visokim rizikom od komplikacija krvarenja. Direktna i specifična inhibicija trombina bivalirudinom rezultira predvidljivijim i konzistentnijim antikoagulansnim efektom u odnosu na heparin, što može smanjiti rizik od predoziranja i pretjerane antikoagulacije. Štaviše, kraći poluživot Bivalirudina (otprilike 25 minuta) omogućava brzo poništavanje njegovog antikoagulantnog efekta nakon prekida, minimizirajući trajanje rizika od krvarenja.
Smjernice American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) iz 2011. za PCI preporučuju razmatranje bivalirudina kao alternative heparinu kod pacijenata s visokim rizikom od komplikacija krvarenja, kao što su oni sa poodmakloj dobi, ženskim spolom, niskom tjelesnom težinom, ili disfunkcija bubrega. Smjernice Evropskog kardiološkog društva (ESC) za liječenje akutnih koronarnih sindroma također sugeriraju da se bivalirudin može razmotriti kod pacijenata s visokim rizikom od krvarenja koji se podvrgavaju PCI.
Međutim, važno je napomenuti da rutinska upotreba Bivalirudina u svim PCI procedurama ostaje kontroverzna. Ispitivanje HEAT-PPCI, koje je uključilo više od 1800 pacijenata sa infarktom miokarda s elevacijom ST segmenta (STEMI) koji su bili podvrgnuti primarnoj PCI, nije pokazalo značajnu razliku u komplikacijama krvarenja između bivalirudina i heparina. Ovaj nalaz sugerira da korist od krvarenja bivalirudina može biti manje izražena u okruženju primarne PCI za STEMI, gdje je upotreba GPI manje uobičajena, a rizik od krvarenja može biti više povezan s faktorima pacijenta i proceduralnim tehnikama.
Nadalje, isplativostBivalirudinu poređenju sa heparinom u PCI je predmet debate, s obzirom na značajno višu cenu Bivalirudina. Neke studije su sugerirale da rutinska upotreba Bivalirudina možda nije opravdana iz perspektive zdravstvene ekonomije, posebno kod pacijenata s nižim rizikom ili onih bez anamneze heparinom izazvane trombocitopenije (HIT).
Ukratko, bivalirudin je važna antikoagulantna opcija u PCI, posebno za pacijente s visokim rizikom od komplikacija krvarenja. Njegova direktna inhibicija trombina, predvidljivi antikoagulantni učinak i kratko poluvrijeme čine ga atraktivnom alternativom heparinu u ovom okruženju. Međutim, odluka o upotrebi Bivalirudina u PCI treba biti individualizirana na osnovu faktora pacijenta i kliničke procjene, vagajući potencijalne koristi i rizike ove antikoagulantne strategije.
Koja je uloga Bivalirudina u kardiohirurgiji?
Optimalna antikoagulacija je potrebna za srčane zahvate, uključujući premosnicu koronarne arterije, ili CABG, i supstituciju ili popravku zalistaka, kako bi se spriječila tromboza i pružili najbolji mogući kirurški ishodi. Heparin je dugo bio izabran kao antikoagulans tokom kardiooperacija zbog brzog početka djelovanja, jednostavnosti u nadzoru i reverzibilnosti protamina. Ali u protekloj deceniji, upotreba bivalirudina u srčanim operacijama privukla je sve više pažnje, posebno od pojedinaca koji imaju istoriju HIT-a ili koji su pod većim rizikom od komplikacija krvarenja.
Optimalna koagulacija za osobe sa istorijom HIT-a samo je jedna od ključnih prednosti zapošljavanjabivalirudinkod srčanih operacija. HIT je ozbiljna imunološki posredovana komplikacija terapije heparinom koja može dovesti do paradoksalne tromboze i trombocitopenije. Kod pacijenata sa HIT-om u anamnezi, ponovno izlaganje heparinu tokom kardiohirurgije može izazvati brzo i ozbiljno ponavljanje imunološke reakcije, što dovodi do komplikacija opasnih po život. Bivalirudin, kao direktni inhibitor trombina koji ne reaguje unakrsno sa HIT antitelima, može se bezbedno koristiti kao alternativni antikoagulant kod ovih pacijenata.
Nekoliko studija je pokazalo efikasnost i sigurnost Bivalirudina kod kardiohirurških pacijenata sa istorijom HIT-a. Studija EVOLUTION-ON, koja je upoređivala Bivalirudin sa heparinom sa reverzijom protamina kod pacijenata koji su bili podvrgnuti CABG-u na pumpi, otkrila je da je Bivalirudin povezan sa značajno smanjenim 24-satnim drenažom i transfuzijom u grudnom košu u poređenju sa heparinom. Ispitivanje CHOOSE-ON, koje je uključivalo pacijente sa istorijom HIT-a koji su bili podvrgnuti operaciji srca, pokazalo je da je Bivalirudin pružio efikasnu antikoagulaciju bez ikakvih trombotičkih komplikacija ili recidiva HIT-a.
Pored upotrebe kod pacijenata sa HIT-om, Bivalirudin može ponuditi i prednosti u smislu smanjenja komplikacija krvarenja u kardiohirurgiji. Direktna i reverzibilna inhibicija trombina koju daje Bivalirudin rezultira predvidljivijim i kontroliranijim antikoagulansnim efektom u odnosu na heparin, što može smanjiti rizik od prekomjernog krvarenja. Kraće poluvrijeme bivalirudina također omogućava brzo poništavanje njegovog antikoagulantnog efekta nakon prekida, bez potrebe za protaminom, što može biti povezano s vlastitim štetnim efektima.
Nekoliko studija je upoređivalo ishode krvarenja bivalirudina u odnosu na heparin kod pacijenata koji su bili na kardiohirurgiji. Meta-analiza randomiziranih kontroliranih studija pokazala je da je Bivalirudin povezan sa smanjenim postoperativnim gubitkom krvi i zahtjevima za transfuzijom u poređenju sa heparinom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti CABG-u na pumpi. Druga studija pacijenata koji su bili podvrgnuti operaciji zalistaka pokazala je da je Bivalirudin povezan sa smanjenim krvarenjem i stopama transfuzije u poređenju sa heparinom, bez razlike u trombotičkim komplikacijama.
Međutim, važno je napomenuti da je rutinska upotrebaBivalirudinu svim kardiohirurškim procedurama ostaje kontroverzna. Viša cijena Bivalirudina u odnosu na heparin i nedostatak definitivnih dokaza o superiornosti u smislu kliničkih ishoda ograničili su njegovu široku primjenu. Odluku o upotrebi Bivalirudina u kardiohirurgiji treba individualizirati na osnovu faktora pacijenta, kao što je prisustvo HIT-a ili visokog rizika od krvarenja, i institucionalnih protokola.
Ukratko, Bivalirudin igra važnu ulogu u kardiohirurgiji, posebno kod pacijenata sa istorijom HIT-a ili onih sa visokim rizikom od komplikacija krvarenja. Njegova direktna inhibicija trombina, predvidljiv antikoagulantni učinak i sposobnost da smanji potrebe za krvarenjem i transfuzijom čine ga vrijednom alternativom heparinu u ovim okolnostima. Međutim, potrebna su dalja istraživanja kako bi se utvrdila optimalna uloga bivalirudina u rutinskoj kardiohirurškoj praksi i opravdala njegova isplativost u poređenju sa tradicionalnim heparinskim antikoagulacijama.
Da li je Bivalirudin efikasan u liječenju trombocitopenije izazvane heparinom (HIT)?
Paradoksalna tromboza i trombocitopenija mogu se javiti zbog trombocitopenije uzrokovane heparinom (HIT), opasnog imunološki posredovanog štetnog efekta liječenja heparinom. Unos heparina proizvodi antitijela protiv struktura heparin-trombocitnog faktora 4 (PF4), koja stimuliraju trombocite i potiču trombozu, kod osoba s trombocitopenijom koja izaziva heparin. Da bi se izbjegle trombotske reperkusije, liječenje HIT-a zahtijeva trenutni prekid heparina i početak zamjene antikoagulansa. Kada se radi o terapiji povezanoj s hemoglobinom (HIT), bivalirudin se pokazao kao pouzdan i efikasan alternativni koagulant.
Efikasnost Bivalirudina u liječenju HIT-a je dokazana u nekoliko kliničkih studija. U retrospektivnoj analizi 451 pacijenta sa sumnjom ili potvrđenim HIT, Bivalirudin je bio povezan sa niskom incidencom trombotičkih događaja (2,2%) i visokom stopom oporavka trombocita (92,5%). Studija je takođe pokazala da se Bivalirudin dobro podnosi, sa niskom stopom velikih komplikacija krvarenja (2,4%).
Prospektivna, otvorena studija procijenila je upotrebu Bivalirudina kod 52 pacijenta s potvrđenim HIT-om kojima je bila potrebna antikoagulacija za različite indikacije, uključujući kardiovaskularnu kirurgiju, perkutanu koronarnu intervenciju (PCI) i vensku tromboemboliju. Studija je pokazala da Bivalirudin efikasno sprečava trombotičke komplikacije, bez slučajeva nove ili ponovne tromboze tokom perioda lečenja. Broj trombocita se oporavio kod svih pacijenata i nije bilo velikih krvarenja povezanih s terapijom Bivalirudinom.
Efikasnost odBivalirudinu HIT-u se pripisuje njegovoj direktnoj inhibiciji trombina i nedostatku unakrsne reaktivnosti s HIT antitijelima. Za razliku od heparina, kojem je potreban antitrombin III za svoj antikoagulantni učinak i može formirati komplekse sa PF4 koji pokreću imuni odgovor u HIT-u, Bivalirudin se direktno vezuje za trombin i inhibira ga, pružajući ciljano antikoagulantno djelovanje bez interakcije s imunološkim sistemom. Ovaj mehanizam djelovanja omogućava Bivalirudinu da obezbijedi efikasnu antikoagulaciju kod pacijenata sa HIT-om bez produbljivanja imunološki posredovanog trombotičkog procesa.
Pored svoje efikasnosti, Bivalirudin ima nekoliko praktičnih prednosti u liječenju HIT-a. Njegovo kratko poluvrijeme (otprilike 25 minuta) omogućava brzo poništavanje antikoagulansa nakon prekida, što je posebno korisno u situacijama kada su potrebne hitne operacije ili invazivne procedure. Predvidljivi antikoagulantni efekat Bivalirudina takođe pojednostavljuje praćenje i prilagođavanje doze u poređenju sa drugim antikoagulansima koji nisu heparinski, kao što su argatroban ili fondaparinuks.
Smjernice Američkog društva za hematologiju (ASH) iz 2018. za liječenje venske tromboembolije preporučuju korištenje Bivalirudina kao alternativnog neheparinskog antikoagulansa za liječenje akutnog HIT-a s trombozom. Smjernice također sugeriraju da se bivalirudin može uzeti u obzir kod pacijenata sa istorijom HIT-a kojima je potrebna antikoagulacija za operacije srca ili vaskularne hirurgije.
Međutim, važno je napomenuti da upotreba Bivalirudina u HIT-u nije bez ograničenja. Viša cijena Bivalirudina u odnosu na druge neheparinske antikoagulanse može biti prepreka njegovoj širokoj upotrebi, posebno u okruženjima sa ograničenim resursima. Nedostatak specifičnog antidota za Bivalirudin također može biti razlog za zabrinutost u situacijama kada je potrebno brzo poništiti antikoagulaciju, kao što je teško krvarenje ili potreba za hitnom operacijom.
Ukratko,Bivalirudinje efikasan i siguran alternativni antikoagulant za liječenje HIT-a. Njegova direktna inhibicija trombina, nedostatak unakrsne reaktivnosti s HIT antitijelima i povoljan farmakokinetički profil čine ga vrijednom opcijom u liječenju ovog izazovnog kliničkog stanja. Primjena Bivalirudina u HIT-u je podržana kliničkim dokazima i preporukama smjernica, iako razmatranja troškova i odsustvo specifičnog agensa za poništenje mogu ograničiti njegovu upotrebu u određenim situacijama.
Reference
1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... & ZAMJENA-2 istražitelji. (2003). Bivalirudin i privremena blokada glikoproteina IIb/IIIa u poređenju sa heparinom i planiranom blokadom glikoproteina IIb/IIIa tokom perkutane koronarne intervencije: REPLACE-2 randomizirana studija. JAMA, 289(7), 853-863.
2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & ACUITY Investigators. (2006). Bivalirudin za pacijente sa akutnim koronarnim sindromom. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.
3. Shahzad, A., Kemp, I., Mars, C., Wilson, K., Roome, C., Cooper, R., ... & HEAT-PPCI Trial Investigors. (2014). Nefrakcionisani heparin naspram bivalirudina u primarnoj perkutanoj koronarnoj intervenciji (HEAT-PPCI): otvoreno, jednocentrično, randomizirano kontrolirano ispitivanje. The Lancet, 384(9957), 1849-1858.
4. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... & Spiess, BD (2006). Poređenje bivalirudina i heparina sa reverzijom protamina kod pacijenata koji su podvrgnuti operaciji srca sa kardiopulmonalnim premosnikom: studija EVOLUTION-ON. Časopis za torakalnu i kardiovaskularnu hirurgiju, 131(3), 533-539.
5. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Bivalirudin tokom kardiopulmonalnog bajpasa kod pacijenata sa prethodnom ili akutnom heparinom izazvanom trombocitopenijom i heparinskim antitijelima: rezultati ispitivanja CHOOSE-ON. Anali torakalne hirurgije, 83(2), 572-577.
6. Kiser, TH, Burch, JC, Klem, PM, & Hassell, KL (2008). Sigurnost, efikasnost i zahtjevi za doziranje bivalirudina kod pacijenata sa trombocitopenijom izazvanom heparinom. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 28(9), 1115-1124.
7. Warkentin, TE, Greinacher, A., & Koster, A. (2008). Bivalirudin. Tromboza i hemostaza, 99(5), 830-839.
8. Mahaffey, KW, Lewis, BE, Wildermann, NM, Berkowitz, SD, Oliverio, RM, Turco, MA, ... & Harrington, RA (2003). Antikoagulantna terapija bivalirudinom za pomoć u izvođenju perkutane koronarne intervencije kod pacijenata sa heparinom izazvanom trombocitopenijom (ATBAT) studija: glavni rezultati. Časopis za invazivnu kardiologiju, 15(11), 611-616.
9. Joseph, L., Casanegra, AI, Dhariwal, M., Smith, MA, Raju, MG, Militello, MA, ... i Gornik, HL (2014). Bivalirudin za liječenje pacijenata s potvrđenom ili sumnjivom heparinom indukovanom trombocitopenijom. Časopis za trombozu i hemostazu, 12(7), 1044-1053.
10. Cuker, A., Arepally, GM, Chong, BH, Cines, DB, Greinacher, A., Gruel, Y., ... & Warkentin, TE (2018). Smjernice Američkog društva za hematologiju 2018 za liječenje venske tromboembolije: trombocitopenija inducirana heparinom. Blood Advances, 2(22), 3360-3392