Kako SLU-PP-332 prah podržava oksidaciju masti

Glavni način na koji ovaj molekul utiče na metabolizam je interakcija sa REV{{0}ERB nuklearnim receptorima, tačnije REV-ERB i REV-ERB. Zadatak ovih nuklearnih receptora je da kontrolišu gene koji su uključeni u regulaciju glukoze, metabolizam lipida i potrošnju energije kao dio cirkadijalnog sata. Čim se SLU-PP-332 prah veže za ove receptore, on stabilizuje njihovu strukturu i čini ih efikasnijim u blokiranju ciljnih gena.

Ovaj selektivni agonizam pokreće lanac molekularnih događaja koji mijenjaju ekspresiju metaboličkih gena. Hemijska struktura supstance čini da se savršeno uklapa u ligand-vezujući domen REV-ERB proteina. Ovo mijenja oblik receptora, što ga čini boljim u regrutovanju korepresorskih kompleksa. Istraživači su pokazali da je ovaj afinitet vezivanja veći nego kod ranijih generacija REV-ERB modulatora. To bi moglo značiti da su metabolički efekti ujednačeniji u različitim tipovima tkiva.

Omega{1}}3 masne kiseline se uglavnom razgrađuju u mitohondrijima kroz proces koji se naziva beta{4}}oksidacija. Ova tvar mijenja nekoliko koraka u ovom procesu koji ga usporavaju, počevši od transporta masnih kiselina u mitohondrije. Sistem karnitin palmitoiltransferaze, koji pomaže u ovom transportu, radi bolje kod modela koji su bili izloženi agonistima REV-ERB-a kao što je ovaj ispitivani lijek.

U mitohondrijima, masne kiseline prolaze kroz niz procesa koji sijeku dugolančane molekule-na dvije-ugljične jedinice. Ovo stvara acetil-CoA, koji se koristi u ciklusu limunske kiseline. Istraživanja pokazuju da liječenje ćelija saSLU{0}}PP-332Puderpovećava aktivnost enzima koji pomažu u ovom procesu. Ovi enzimi uključuju acil-CoA dehidrogenaze i 3-ketoacil-CoA tiolaze. Čini se da supstanca utiče na transkripcione programe koji kontrolišu mitohondrijalnu oksidativnu sposobnost na osnovu ovog sinhronizovanog povećanja.

Važan dio sagorijevanja masti koji se često zanemaruje je način na koji metabolički procesi funkcioniraju s cirkadijalnim ritmovima. REV-ERB proteini su važni dijelovi molekularnog sata. Oni postavljaju povratne petlje koje uzrokuju promjenu ekspresije gena svaka 24 sata. Ova hemikalija mijenja ne samo veličinu metaboličkih procesa već i kada se dogode promjenom REV-ERB aktivnosti.

Brzina sagorevanja masti se prirodno menja tokom dana, obično dostižući najvišu tačku kada ljudi poste ili jedu manje kalorija. Supstanca može učiniti ovu prirodnu promjenu jačom promjenom dijelova cirkadijalnog sata, što dovodi do većih metaboličkih promjena između sitih i gladnih stanja. Istraživači su koristili modele da pokažu da REV-ERB agonizam može popraviti cirkadijalne ritmove koji ne funkcionišu kako treba, što bi moglo riješiti probleme s metaboličkim vremenom gdje je ova koordinacija izgubljena.

Lipaza{0}}osjetljiva na hormone i adipozna triglicerid lipaza su dva važna enzima koji razgrađuju trigliceride u masnim stanicama. Istraživači koji proučavaju REV-ERB signalne puteve pronašli su veze između ovih nuklearnih receptora i aktivnosti ili ekspresije lipolitičkih enzima. Supstanca ne uključuje direktno ove enzime, ali izgleda da mijenja koliko su hormoni osjetljivi i kako funkcioniraju intracelularni signalni putevi, koji kontroliraju brzinu razlaganja masti.

Dodatnu konfuziju čini veza između dnevnih ritmova i lipolize. Jasno je da masno tkivo skladišti i oslobađa masti na način koji je povezan sa procesima ishrane i gladovanja. Supstanca može poboljšati vrijeme mobilizacije lipida mijenjajući način na koji REV-ERB-posredovani satovi rade u adipocitima. Ovo osigurava da su masne kiseline dostupne kada su oksidativna tkiva spremna da ih koriste. Ova koordinacija sprečava metaboličke neusklađenosti između količine raspoloživih lipida i njihove sposobnosti da se iskoriste.

Jetra je važan dio metabolizma lipida jer razgrađuje masti iz hrane, stvara nove lipide i pakuje trigliceride u VLDL čestice tako da se mogu poslati u druge dijelove tijela. Hepatociti imaju mnogo REV-ERB receptora, a ti receptori kontrolišu gene koji obavljaju mnogo različitih poslova sa lipidima. Pokazalo se da upotreba REV-ERB agonista mijenja količinu masti u jetri i njenu sposobnost da se nosi s tim. Posebno, SLU-PP-332 prah mijenja aktivnost gena koji su uključeni u de novo lipogenezu.

Ovo je proces kojim jetra stvara nove masne kiseline od ne-gradivnih blokova poput glukoze. Supstanca može smanjiti nakupljanje masti u jetri zaustavljanjem aktivnosti lipogenih enzima poput sintaze masnih kiselina i acetil-CoA karboksilaze. Ovaj rezultat je posebno važan za proučavanje metaboličkih bolesti koje uzrokuju da jetra skladišti previše masti.

Supstanca također mijenja proizvodnju apolipoproteina i izgradnju VLDL-a, što utiče na to koliko dobro se jetra oslobađa triglicerida. Jetreni lipidi se ne nakupljaju u jetri jer uravnotežena proizvodnja VLDL osigurava da dođu do tkiva koja ih mogu oksidirati. Istraživački modeli pokazuju da promjena nivoa REV-ERB mijenja nivoe triglicerida u krvi, što sugerira da se mijenja izvoz lipida iz jetre. Ovaj učinak na širenje lipida po tijelu pomaže u održavanju ravnoteže metabolizma na način koji nadilazi samo poboljšanje puteva oksidacije.

Mnogo masnih kiselina se sagorijeva u skeletnim mišićima, posebno kada vježbate ili ne jedete neko vrijeme, a vaše zalihe glukoze ponestaju. Nekoliko stvari utiče na sposobnost mišićnog tkiva da unese i sagori masne kiseline. To uključuje količine oksidativnih enzima, ekspresiju transportera i mitohondrijalnu gustinu. Postoje dokazi da REV-ERB signalizacija utiče na mnoge dijelove načina na koji mišići koriste masti.

Proteini za transport masnih kiselina, posebno CD36 i protein za transport masnih kiselina 1, olakšavaju mastima da se kreću kroz membrane mišićnih ćelija. Proizvodnja ovih transportera menja se sa satima u danu i reaguje na biohemijske signale. Studije koje su proučavale kako REV-ERB djeluje u mišićnom tkivu pronašle su regulatorne veze između ovih nuklearnih receptora i proizvodnje transportera masnih kiselina. Ovo sugerira da ova supstanca može poboljšati mišiće u preuzimanju masti.

Osim unosa, supstanca mijenja način na koji se lipidima rukuje unutar mišića, kao što je ravnoteža između skladištenja triglicerida u lipidnim kapljicama i njihovog slanja u reaktivne puteve. Da bi održale ovu ravnotežu i zadržale dovoljno goriva na raspolaganju, mišićne ćelije moraju pažljivo paziti na lipotoksičnost. Promjenom gena koji kontroliraju stvaranje lipidnih kapljica, stimulaciju masnih kiselina i uvoz mitohondrija,SLU{0}}PP-332 prahmože poboljšati metabolizam lipida u mišićnim stanicama, povećavajući njihovu sposobnost korištenja kisika i izbjegavajući nakupljanje štetnih lipida.

Oksidativna efikasnost je mjera koliko dobro tkiva pretvaraju masne kiseline u energiju koju ćelije mogu iskoristiti dok smanjuju metabolički otpad i održavaju ćelije zdravim. Na ovu izvedbu utječu mnoge stvari, kao što su funkcija mitohondrija, kontrola reaktivnih vrsta kisika i način na koji opskrba lipidima i oksidativna sposobnost djeluju zajedno. Prema istraživanju, SLU-PP-332 prah mijenja brojne faktore koji određuju koliko dobro oksidacija funkcionira.

Oksidativna efikasnost je pod velikim uticajem mitohondrijalne interakcije, koja je veza između upotrebe kiseonika i stvaranja ATP-a. Dok nepovezani mitohondriji odaju toplinu umjesto ATP-a, čvrsto povezani mitohondriji stvaraju najviše ATP-a po molekulu masne kiseline koji sagorijevaju. Studije koje su proučavale kako REV-ERB funkcionira otkrile su da mijenja proizvodnju proteina koji se razdvajaju, iSLU{0}}PP-332 prahtakođe može uticati na ovaj proces. Ovo sugerira da hemikalija može promijeniti stanje spajanja mitohondrija. Ovaj rezultat je kompliciran jer kontrolirano odvajanje može zaštititi od oksidativnog stresa, ali previše odvajanja gubi energiju.

Hemikalija također mijenja antioksidativne odbrambene sisteme, koji štite ćelije od reaktivnog oštećenja kada se sagorijevaju masti. Kao rezultat oksidacije masnih kiselina nastaju reaktivne vrste kisika. Da biste zaštitili ćelije od oštećenja, potrebni su vam jaki antioksidansi. Brojni geni na koje cilja REV-ERB kodiraju antioksidativne enzime. Ovo sugerira da hemikalija može raditi sa jačim zaštitnim sistemima za poboljšanje oksidativne aktivnosti. Ispostavilo se da je ova ravnoteža važna za poboljšanje sagorijevanja masti tokom vremena bez oštećenja ćelija.